Преглед на ролята на неутрофилите при системни автоимунни и автовъзпалителни заболявания

Преглед на ролята на неутрофилите при системни автоимунни и автовъзпалителни заболявания

В един актуален Nature Reviews Имунология В проучване в списание изследователите оценяват ролята на екстрацелуларните неутрофилни капани (NET) при системни автоимунни и автовъзпалителни заболявания.

Научете: Екстрацелуларни неутрофилни капани при системни автоимунни и автовъзпалителни заболявания.Източник на изображението: Luca9257 / Shutterstock.com

фон

Последните изследвания показват, че неутрофилите, особено NET, освободени при активиране, играят критична роля в развитието и прогресирането на системни автоимунни заболявания и в развитието на сложни възпалителни реакции, които причиняват увреждане на органи.

Чрез нерегулираната клетъчна смърт на неутрофилните клетки, автоантигените могат да бъдат модифицирани и представени на адаптивната имунна система. Благодарение на новите технологии, които позволяват по-добра оценка на неутрофилите, сложността на биологията на неутрофилите и нейната дисрегулация вече могат да бъдат разбрани по-добре.

NET при системни автоимунни заболявания

При системни автоимунни заболявания имунната система не може да прави разлика между себе си и несобствената и реагира и уврежда множество тъкани и органи, включително стави, бъбреци и кръвоносни съдове.

Многобройни изследвания свързват неутрофилите с патогенезата на системния автоимунитет. И в модели на заболяване при хора и при животни, тези имунни клетки често се намират в области на възпаление на тъканите, където поддържат възпалителния отговор.

По-специално, образуването на NETs привлече вниманието поради връзката си с автоимунитета. Известно е, че много от автоантигените, продуцирани от неутрофили в NETs, ​​включително двойноверижна дезоксирибонуклеинова киселина (ДНК), цитрулинирани пептиди, хистони, миелопероксидаза (MPO) и протеиназа 3 (PRTN3), са насочени към адаптивната имунна система, както се наблюдава при системния автоимунитет.

Системен лупус еритематозус (СЛЕ)

SLE е системно автоимунно заболяване със силен интерферонов отговор тип I, което проявява висока автореактивност спрямо нуклеинови киселини и други ядрени и вътреклетъчни компоненти. Кожата, синовиалните стави, бъбреците, белите дробове, кръвоносните съдове и сърцето са някои от многото органи, засегнати от това широко разпространено възпаление, което го прави класическо системно автоимунно заболяване.

Тъй като състоянието се влошава, неутрофил-специфичната генна експресия се увеличава в неутрофилните популации на пациенти със СЛЕ в сравнение със здрави контроли. В допълнение, неутрофилите от хора със SLE проявяват анормален оксидативен метаболизъм, повишена апоптоза и намален фагоцитен клирънс.

В сравнение с NET, произведени от неутрофили с нормална плътност, гранулоцитите с ниска плътност (LDG) от индивиди със SLE показват по-висока склонност да произвеждат NET ex vivo. Те имат по-високи концентрации на модифицирани автоантигени и имуностимулиращи молекули.

Ревматоиден артрит

Като най-често срещаното системно автоимунно заболяване, ревматоидният артрит представлява голяма тежест за пациентите и обществото. Това заболяване не само често засяга извънставните тъкани като белите дробове и съдовата система, но също така засяга особено синовиалните стави, което може да доведе до значителни увреждания, ако се лекува неадекватно.

Тъй като неутрофилите произвеждат ензими като пептидиларгинин деиминаза 4 (PAD4), които катализират превръщането на аргинин в цитрулин, те са основен източник на цитрулинирани антигени. Особено в ранните стадии на заболяването пациентите с ревматоиден артрит имат изобилие от неутрофили във възпалените си стави, които могат локално да произвеждат NET.

Пациентите с ревматоиден артрит имат повишени нива на NET в кръвта, които корелират с нивата на анти-цитрулиновите протеинови антитела (ACPA) и други системни възпалителни маркери.

Неутрофили при системно автовъзпаление

Възпалителните реакции засягат предимно вродените имунни клетки като неутрофилите, които са основната причина за автовъзпалителни заболявания. Последните проучвания показват, че точното разграничаване между автовъзпалението и автоимунитета може да бъде предизвикателство. Вместо две отделни събития, тези процеси могат да бъдат крайностите на възпалителен спектър.

Дефицит на аденозин деаминаза 2

Аденозин деаминаза 2 (ADA2) е протеин, отговорен за разграждането на извънклетъчния аденозин и се експресира главно от миелоидните клетки. Дефицитът на аденозин деаминаза (DADA2) се характеризира с моногенен васкулит, причинен от двуалелна мутация в гена ADA2.

DADA2 има различни клинични прояви, включително васкулит и автовъзпаление. В допълнение, поради по-ниската протеинова активност на ADA2 мутацията, екстрацелуларните нива на аденозин се повишават, което може да доведе до развитие на NETs чрез свързване с неутрофилни А1 и А3 аденозинови рецептори.

Хората, страдащи от DADA2, също имат по-високи нива на циркулиращи LDG, които могат да образуват NET. В сравнение с NETs, ​​получени от здрави контроли, тези NET карат макрофагите да произвеждат повече възпалителни химикали като тумор некрозис фактор (TNF), което може да се дължи на вариации в молекулния състав на NETs.

PAPA синдром

Пиогенен артрит, пиодерма гангренозум и синдром на акне (PAPA) могат да се проявят по различни начини, включително артрит, включващ натрупване на неутрофили в стерилни стави. Това състояние често се диагностицира при деца.

Няколко проучвания са установили повишено производство на NET и намален клирънс на NET в неутрофилите от пациенти със синдром на PAPA. Освен това, неутрофилите при пациенти със синдром на PAPA са по-чувствителни към интерлевкин 1 (IL-1) в сравнение с нивата на неутрофилите при здрави контроли. Инкубирането на тези неутрофили с анакинра, IL-1 рецепторен антагонист, може да потисне образуването на NET.

В кожни биопсии от пациенти със синдром на PAPA са открити NET остатъци, които са нахлули в кожата и са свързани с възпалителни цитокини и повишени неутрофилни транскрипционни отговори. Като цяло се съобщава за връзка между IL-1 и нерегулирани неутрофилни отговори в патогенезата на PAPA синдрома.

Изводи

Настоящото проучване съобщава, че неутрофилите имат важна функция при различни възпалителни заболявания. Чрез насочване към тъкани за насърчаване на възпалителна среда и производство на неоепитопи, неутрофилите играят критична роля в инициирането и прогресирането на автоимунни заболявания.

Справка:

• Wigerblad, G., Kaplan, MJ (2022). Extrazelluläre Neutrophilenfallen bei systemischen Autoimmun- und autoinflammatorischen Erkrankungen. Nature Reviews Immunologie. doi:10.1038/s41577-022-00787-0

.