Přehled role neutrofilů u systémových autoimunitních a autozánětlivých onemocnění

Přehled role neutrofilů u systémových autoimunitních a autozánětlivých onemocnění

V aktuálním Nature Reviews Immunology V časopisecké studii vědci hodnotí roli extracelulárních pastí neutrofilů (NET) u systémových autoimunitních a autozánětlivých onemocnění.

Učit se: Extracelulární pasti neutrofilů u systémových autoimunitních a autozánětlivých onemocnění.Zdroj obrázku: Luca9257 / Shutterstock.com

pozadí

Nedávný výzkum ukázal, že neutrofily, zejména NET, uvolněné po aktivaci, hrají rozhodující roli ve vývoji a progresi systémových autoimunitních onemocnění a ve vývoji komplexních zánětlivých reakcí, které způsobují poškození orgánů.

Prostřednictvím dysregulované buněčné smrti neutrofilních buněk mohou být autoantigeny modifikovány a prezentovány adaptivnímu imunitnímu systému. Díky novým technologiím, které umožňují lepší hodnocení neutrofilů, lze nyní lépe porozumět složitosti biologie neutrofilů a jejich dysregulaci.

NET u systémových autoimunitních onemocnění

U systémových autoimunitních onemocnění imunitní systém nedokáže rozlišit mezi sebou a ne-vlastním a reaguje a poškozuje více tkání a orgánů, včetně kloubů, ledvin a krevních cév.

Četné studie spojují neutrofily s patogenezí systémové autoimunity. U lidských i zvířecích modelů onemocnění se tyto imunitní buňky často nacházejí v oblastech zánětu tkáně, kde podporují zánětlivou odpověď.

Zejména tvorba NETs přitáhla pozornost kvůli své asociaci s autoimunitou. O mnoha autoantigenech produkovaných neutrofily v NET, včetně dvouvláknové deoxyribonukleové kyseliny (DNA), citrulinovaných peptidů, histonů, myeloperoxidázy (MPO) a proteinázy 3 (PRTN3), je známo, že jsou cíleny adaptivním imunitním systémem, jak je vidět u systémové autoimunity.

Systémový lupus erythematodes (SLE)

SLE je systémové autoimunitní onemocnění se silnou odpovědí na interferon typu I, které vykazuje vysokou autoreaktivitu vůči nukleovým kyselinám a dalším jaderným a intracelulárním složkám. Kůže, synoviální klouby, ledviny, plíce, krevní cévy a srdce jsou některé z mnoha orgánů postižených tímto rozšířeným zánětem, což z něj činí klasické systémové autoimunitní onemocnění.

Jak se stav zhoršuje, exprese genu specifického pro neutrofily se v populaci neutrofilů pacientů se SLE zvyšuje ve srovnání se zdravými kontrolami. Navíc neutrofily lidí se SLE vykazují abnormální oxidační metabolismus, zvýšenou apoptózu a sníženou fagocytární clearance.

Ve srovnání s NET produkovanými z neutrofilů s normální hustotou vykazují granulocyty s nízkou hustotou (LDG) od jedinců se SLE vyšší sklon k produkci NET ex vivo. Mají vyšší koncentrace modifikovaných autoantigenů a imunostimulačních molekul.

Revmatoidní artritida

Revmatoidní artritida jako nejčastější systémové autoimunitní onemocnění představuje velkou zátěž pro pacienty i společnost. Toto onemocnění nejen často postihuje mimokloubní tkáně, jako jsou plíce a cévní systém, ale zvláště postihuje také synoviální klouby, což může při nedostatečné léčbě vést k významným postižením.

Protože neutrofily produkují enzymy, jako je peptidylarginindeimináza 4 (PAD4), které katalyzují přeměnu argininu na citrulin, jsou hlavním zdrojem citrulinovaných antigenů. Zejména v časných stádiích onemocnění mají pacienti s revmatoidní artritidou v zanícených kloubech nadbytek neutrofilů, které mohou lokálně produkovat NET.

Pacienti s revmatoidní artritidou mají zvýšené hladiny NET v krvi, které korelují s hladinami protilátek proti citrulinovému proteinu (ACPA) a dalších systémových zánětlivých markerů.

Neutrofily při systémovém autozánětu

Zánětlivé reakce primárně ovlivňují vrozené imunitní buňky, jako jsou neutrofily, které jsou hlavní příčinou autozánětlivých onemocnění. Nedávné studie naznačují, že přesné rozlišení mezi autoinflamací a autoimunitou může být náročné. Spíše než dvě samostatné události mohou být tyto procesy extrémy zánětlivého spektra.

Nedostatek adenosindeaminázy 2

Adenosindeamináza 2 (ADA2) je protein zodpovědný za degradaci extracelulárního adenosinu a je exprimován hlavně myeloidními buňkami. Deficit adenosindeaminázy (DADA2) je charakterizován monogenní vaskulitidou způsobenou bialelickou mutací v genu ADA2.

DADA2 má různé klinické projevy, včetně vaskulitidy a autoinflamace. V důsledku nižší proteinové aktivity mutace ADA2 se navíc zvyšují hladiny extracelulárního adenosinu, což může vést k rozvoji NET vazbou na receptory adenosinu A1 a A3 neutrofilů.

Lidé trpící DADA2 mají také vyšší hladiny cirkulujících LDG, které mohou tvořit NET. Ve srovnání s NET odvozenými od zdravých kontrol tyto NET způsobují, že makrofágy produkují více zánětlivých chemikálií, jako je tumor nekrotizující faktor (TNF), což může být způsobeno změnami v molekulárním složení NET.

PAPA syndrom

Pyogenní artritida, pyoderma gangrenosum a syndrom akné (PAPA) se mohou projevovat různými způsoby, včetně artritidy zahrnující sterilní akumulaci neutrofilů v kloubech. Tento stav je běžně diagnostikován u dětí.

Několik studií zjistilo zvýšenou produkci NET a sníženou clearance NET v neutrofilech u pacientů se syndromem PAPA. Kromě toho neutrofily u pacientů se syndromem PAPA lépe reagují na interleukin 1 (IL-1) ve srovnání s hladinami neutrofilů u zdravých kontrol. Inkubace těchto neutrofilů s anakinrou, antagonistou receptoru IL-1, může potlačit tvorbu NET.

V kožních biopsiích od pacientů se syndromem PAPA byly nalezeny zbytky NET, které pronikly do kůže a jsou spojeny se zánětlivými cytokiny a zvýšenými transkripčními odpověďmi neutrofilů. Celkově byla hlášena souvislost mezi IL-1 a dysregulovanými reakcemi neutrofilů v patogenezi PAPA syndromu.

Závěry

Současná studie uvádí, že neutrofily mají důležitou funkci u různých zánětlivých onemocnění. Tím, že se zaměřují na tkáně, aby podporovaly zánětlivé prostředí a produkovaly neoepitopy, hrají neutrofily kritickou roli při iniciaci a progresi autoimunitních onemocnění.

Odkaz:

• Wigerblad, G., Kaplan, MJ (2022). Extrazelluläre Neutrophilenfallen bei systemischen Autoimmun- und autoinflammatorischen Erkrankungen. Nature Reviews Immunologie. doi:10.1038/s41577-022-00787-0

.