Oversigt over neutrofilernes rolle i systemiske autoimmune og autoinflammatoriske sygdomme

Oversigt over neutrofilernes rolle i systemiske autoimmune og autoinflammatoriske sygdomme

I en aktuel Naturanmeldelser Immunologi I et tidsskriftsstudie evaluerer forskere rollen af ​​ekstracellulære neutrofilfælder (NET'er) i systemiske autoimmune og autoinflammatoriske sygdomme.

Lære: Ekstracellulære neutrofilfælder i systemiske autoimmune og autoinflammatoriske sygdomme.Billedkilde: Luca9257 / Shutterstock.com

baggrund

Nyere forskning har vist, at neutrofiler, især NET'er, frigivet ved aktivering, spiller en afgørende rolle i udviklingen og progressionen af ​​systemiske autoimmune sygdomme og i udviklingen af ​​komplekse inflammatoriske reaktioner, der forårsager organskade.

Gennem den dysregulerede celledød af neutrofile celler kan autoantigener modificeres og præsenteres for det adaptive immunsystem. Takket være nye teknologier, der muliggør bedre vurdering af neutrofiler, kan kompleksiteten af ​​neutrofil biologi og dens dysregulering nu blive bedre forstået.

NET'er i systemiske autoimmune sygdomme

Ved systemiske autoimmune sygdomme kan immunsystemet ikke skelne mellem sig selv og ikke-selv og reagerer på og beskadiger flere væv og organer, herunder led, nyrer og blodkar.

Talrige undersøgelser har forbundet neutrofiler med patogenesen af ​​systemisk autoimmunitet. I både menneskelige og dyresygdomsmodeller er disse immunceller ofte placeret i områder med vævsinflammation, hvor de understøtter det inflammatoriske respons.

Især dannelsen af ​​NET har tiltrukket sig opmærksomhed på grund af dens tilknytning til autoimmunitet. Mange af de autoantigener, der produceres af neutrofiler i NET'er, herunder dobbeltstrenget deoxyribonukleinsyre (DNA), citrullinerede peptider, histoner, myeloperoxidase (MPO) og proteinase 3 (PRTN3), er kendt for at være målrettet af det adaptive immunsystem, som det ses ved systemisk autoimmunitet.

Systemisk lupus erythematosus (SLE)

SLE er en systemisk autoimmun sygdom med et stærkt type I interferonrespons, der udviser høj autoreaktivitet over for nukleinsyrer og andre nukleare og intracellulære komponenter. Hud, synovialled, nyrer, lunger, blodkar og hjerte er nogle af de mange organer, der er ramt af denne udbredte betændelse, hvilket gør den til en klassisk systemisk autoimmun sygdom.

Efterhånden som tilstanden forværres, øges neutrofilspecifik genekspression i neutrofilpopulationerne hos SLE-patienter sammenlignet med raske kontroller. Derudover udviser neutrofiler fra mennesker med SLE unormal oxidativ metabolisme, øget apoptose og reduceret fagocytisk clearance.

Sammenlignet med NET'er produceret fra neutrofiler med normal tæthed viser lavdensitetsgranulocytter (LDG'er) fra individer med SLE en højere tilbøjelighed til at producere NET'er ex vivo. De har højere koncentrationer af modificerede autoantigener og immunstimulerende molekyler.

Reumatoid arthritis

Som den mest almindelige systemiske autoimmune sygdom udgør leddegigt en stor belastning for patienter og samfund. Denne sygdom påvirker ikke kun ofte ekstraartikulære væv såsom lungerne og det vaskulære system, men påvirker også især synovialleddene, hvilket kan føre til betydelige handicap, hvis de behandles utilstrækkeligt.

Fordi neutrofiler producerer enzymer såsom peptidylarginine deiminase 4 (PAD4), som katalyserer omdannelsen af ​​arginin til citrullin, er de en vigtig kilde til citrullinerede antigener. Især i de tidlige stadier af sygdommen har patienter med leddegigt en overflod af neutrofiler i deres betændte led, som lokalt kan producere NET.

Patienter med leddegigt har øgede niveauer af NET i blodet, som korrelerer med niveauer af anti-citrullin protein antistoffer (ACPA'er) og andre systemiske inflammatoriske markører.

Neutrofiler i systemisk autoinflammation

Inflammatoriske reaktioner påvirker primært medfødte immunceller såsom neutrofiler, som er hovedårsagen til autoinflammatoriske sygdomme. Nylige undersøgelser tyder på, at det kan være udfordrende at skelne nøjagtigt mellem autoinflammation og autoimmunitet. I stedet for to separate hændelser kan disse processer være ekstremerne af et inflammatorisk spektrum.

Adenosindeaminase 2-mangel

Adenosindeaminase 2 (ADA2) er et protein, der er ansvarlig for nedbrydningen af ​​ekstracellulært adenosin og udtrykkes hovedsageligt af myeloide celler. Adenosindeaminase-mangel (DADA2) er karakteriseret ved monogen vaskulitis forårsaget af en biallel mutation i ADA2-genet.

DADA2 har en række kliniske manifestationer, herunder vaskulitis og autoinflammation. På grund af den lavere proteinaktivitet af ADA2-mutationen øges ekstracellulære adenosinniveauer, hvilket kan føre til udvikling af NET'er ved at binde til neutrofil A1- og A3-adenosinreceptorer.

Mennesker, der lider af DADA2, har også højere niveauer af cirkulerende LDG'er, som kan danne NET'er. Sammenlignet med NET'er afledt af sunde kontroller får disse NET'er makrofager til at producere mere inflammatoriske kemikalier såsom tumornekrosefaktor (TNF), hvilket kan skyldes variationer i NET'ernes molekylære sammensætning.

PAPA syndrom

Pyogen arthritis, pyoderma gangrenosum og acne syndrom (PAPA) kan manifestere sig på en række forskellige måder, herunder arthritis, der involverer steril ledophobning af neutrofiler. Denne tilstand er almindeligvis diagnosticeret hos børn.

Adskillige undersøgelser har fundet øget NET-produktion og nedsat NET-clearance hos neutrofiler fra patienter med PAPA-syndrom. Desuden reagerer neutrofiler hos patienter med PAPA-syndrom mere på interleukin 1 (IL-1) sammenlignet med neutrofilniveauer hos raske kontroller. Inkubation af disse neutrofiler med anakinra, en IL-1-receptorantagonist, kan undertrykke NET-dannelse.

I hudbiopsier fra patienter med PAPA-syndrom er der fundet NET-rester, som har invaderet huden og er forbundet med inflammatoriske cytokiner og øget neutrofil transkriptionelle respons. Samlet set er en sammenhæng mellem IL-1 og dysregulerede neutrofile responser i patogenesen af ​​PAPA-syndrom blevet rapporteret.

Konklusioner

Den aktuelle undersøgelse rapporterer, at neutrofiler har en vigtig funktion i forskellige inflammatoriske sygdomme. Ved at målrette væv for at fremme et inflammatorisk miljø og producere neoepitoper, spiller neutrofiler en kritisk rolle i initieringen og progressionen af ​​autoimmune sygdomme.

Reference:

• Wigerblad, G., Kaplan, MJ (2022). Extrazelluläre Neutrophilenfallen bei systemischen Autoimmun- und autoinflammatorischen Erkrankungen. Nature Reviews Immunologie. doi:10.1038/s41577-022-00787-0

.