Επισκόπηση του ρόλου των ουδετερόφιλων σε συστηματικά αυτοάνοσα και αυτοφλεγμονώδη νοσήματα

Επισκόπηση του ρόλου των ουδετερόφιλων σε συστηματικά αυτοάνοσα και αυτοφλεγμονώδη νοσήματα

Σε μια τρέχουσα Nature Reviews Immunology Σε μια μελέτη σε περιοδικό, οι ερευνητές αξιολογούν τον ρόλο των εξωκυτταρικών παγίδων ουδετερόφιλων (NETs) σε συστηματικά αυτοάνοσα και αυτοφλεγμονώδη νοσήματα.

Μαθαίνω: Εξωκυτταρικές παγίδες ουδετερόφιλων σε συστηματικά αυτοάνοσα και αυτοφλεγμονώδη νοσήματα.Πηγή εικόνας: Luca9257 / Shutterstock.com

φόντο

Πρόσφατη έρευνα έχει δείξει ότι τα ουδετερόφιλα, ιδιαίτερα τα NETs, ​​που απελευθερώνονται κατά την ενεργοποίηση, διαδραματίζουν κρίσιμο ρόλο στην ανάπτυξη και εξέλιξη συστηματικών αυτοάνοσων νοσημάτων και στην ανάπτυξη πολύπλοκων φλεγμονωδών αποκρίσεων που προκαλούν βλάβες στα όργανα.

Μέσω του απορυθμισμένου κυτταρικού θανάτου των ουδετερόφιλων κυττάρων, τα αυτοαντιγόνα μπορούν να τροποποιηθούν και να παρουσιαστούν στο προσαρμοστικό ανοσοποιητικό σύστημα. Χάρη στις νέες τεχνολογίες που επιτρέπουν την καλύτερη αξιολόγηση των ουδετερόφιλων, η πολυπλοκότητα της βιολογίας των ουδετερόφιλων και η απορρύθμισή της μπορούν πλέον να γίνουν καλύτερα κατανοητές.

NETs σε συστηματικά αυτοάνοσα νοσήματα

Στα συστηματικά αυτοάνοσα νοσήματα, το ανοσοποιητικό σύστημα δεν μπορεί να διακρίνει μεταξύ του εαυτού του και του μη εαυτού του και ανταποκρίνεται και καταστρέφει πολλούς ιστούς και όργανα, συμπεριλαμβανομένων των αρθρώσεων, των νεφρών και των αιμοφόρων αγγείων.

Πολυάριθμες μελέτες έχουν συνδέσει τα ουδετερόφιλα με την παθογένεση της συστηματικής αυτοανοσίας. Σε μοντέλα ασθενειών τόσο σε ανθρώπους όσο και σε ζώα, αυτά τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος εντοπίζονται συχνά σε περιοχές φλεγμονής των ιστών, όπου υποστηρίζουν τη φλεγμονώδη απόκριση.

Συγκεκριμένα, ο σχηματισμός NETs έχει προσελκύσει την προσοχή λόγω της συσχέτισής του με την αυτοανοσία. Πολλά από τα αυτοαντιγόνα που παράγονται από ουδετερόφιλα στα NETs, ​​συμπεριλαμβανομένου του δίκλωνου δεοξυριβονουκλεϊκού οξέος (DNA), των κιτρουλινωμένων πεπτιδίων, των ιστόνων, της μυελοϋπεροξειδάσης (MPO) και της πρωτεϊνάσης 3 (PRTN3), είναι γνωστό ότι στοχεύονται από το προσαρμοστικό ανοσοποιητικό σύστημα, όπως φαίνεται στο σύστημα.

Συστηματικός ερυθηματώδης λύκος (ΣΕΛ)

Ο ΣΕΛ είναι μια συστηματική αυτοάνοση νόσος με ισχυρή απόκριση ιντερφερόνης τύπου Ι που εμφανίζει υψηλή αυτοαντιδραστικότητα προς τα νουκλεϊκά οξέα και άλλα πυρηνικά και ενδοκυτταρικά συστατικά. Το δέρμα, οι αρθρικές αρθρώσεις, τα νεφρά, οι πνεύμονες, τα αιμοφόρα αγγεία και η καρδιά είναι μερικά από τα πολλά όργανα που επηρεάζονται από αυτή την εκτεταμένη φλεγμονή, καθιστώντας την μια κλασική συστηματική αυτοάνοση νόσο.

Καθώς η κατάσταση επιδεινώνεται, η ειδική για τα ουδετερόφιλα γονιδιακή έκφραση αυξάνεται στους πληθυσμούς των ουδετερόφιλων ασθενών με ΣΕΛ σε σύγκριση με υγιείς μάρτυρες. Επιπλέον, τα ουδετερόφιλα από άτομα με ΣΕΛ εμφανίζουν ανώμαλο οξειδωτικό μεταβολισμό, αυξημένη απόπτωση και μειωμένη φαγοκυτταρική κάθαρση.

Σε σύγκριση με τα NETs που παράγονται από ουδετερόφιλα κανονικής πυκνότητας, τα κοκκιοκύτταρα χαμηλής πυκνότητας (LDG) από άτομα με ΣΕΛ παρουσιάζουν μεγαλύτερη τάση να παράγουν NETs ex vivo. Έχουν υψηλότερες συγκεντρώσεις τροποποιημένων αυτοαντιγόνων και ανοσοδιεγερτικών μορίων.

Ρευματοειδής αρθρίτιδα

Ως η πιο κοινή συστηματική αυτοάνοση νόσος, η ρευματοειδής αρθρίτιδα αποτελεί σημαντικό βάρος για τους ασθενείς και την κοινωνία. Αυτή η ασθένεια όχι μόνο επηρεάζει συχνά εξωαρθρικούς ιστούς όπως οι πνεύμονες και το αγγειακό σύστημα, αλλά επίσης επηρεάζει ιδιαίτερα τις αρθρικές αρθρώσεις, οι οποίες μπορεί να οδηγήσουν σε σημαντικές αναπηρίες εάν αντιμετωπιστούν ανεπαρκώς.

Επειδή τα ουδετερόφιλα παράγουν ένζυμα όπως η πεπτιδυλαργινίνη απιμινάση 4 (PAD4), τα οποία καταλύουν τη μετατροπή της αργινίνης σε κιτρουλίνη, αποτελούν κύρια πηγή κιτρουλλινωμένων αντιγόνων. Ειδικά στα αρχικά στάδια της νόσου, οι ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα έχουν άφθονα ουδετερόφιλα στις φλεγμονώδεις αρθρώσεις τους, τα οποία μπορούν τοπικά να παράγουν NETs.

Οι ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα έχουν αυξημένα επίπεδα NETs στο αίμα, τα οποία συσχετίζονται με τα επίπεδα αντισωμάτων πρωτεΐνης κατά της κιτρουλίνης (ACPAs) και άλλους συστημικούς φλεγμονώδεις δείκτες.

Τα ουδετερόφιλα στη συστηματική αυτοφλεγμονή

Οι φλεγμονώδεις αποκρίσεις επηρεάζουν κυρίως τα έμφυτα κύτταρα του ανοσοποιητικού, όπως τα ουδετερόφιλα, τα οποία είναι η κύρια αιτία αυτοφλεγμονωδών νόσων. Πρόσφατες μελέτες δείχνουν ότι η ακριβής διάκριση μεταξύ αυτοφλεγμονής και αυτοανοσίας μπορεί να είναι δύσκολη. Αντί για δύο ξεχωριστά γεγονότα, αυτές οι διεργασίες μπορεί να είναι τα άκρα ενός φλεγμονώδους φάσματος.

Ανεπάρκεια απαμινάσης αδενοσίνης 2

Η απαμινάση της αδενοσίνης 2 (ADA2) είναι μια πρωτεΐνη υπεύθυνη για την αποικοδόμηση της εξωκυτταρικής αδενοσίνης και εκφράζεται κυρίως από μυελοειδή κύτταρα. Η ανεπάρκεια της απαμινάσης της αδενοσίνης (DADA2) χαρακτηρίζεται από μονογονιδιακή αγγειίτιδα που προκαλείται από μια διαλληλική μετάλλαξη στο γονίδιο ADA2.

Το DADA2 έχει ποικίλες κλινικές εκδηλώσεις, συμπεριλαμβανομένης της αγγειίτιδας και της αυτοφλεγμονής. Επιπλέον, λόγω της χαμηλότερης πρωτεϊνικής δραστηριότητας της μετάλλαξης ADA2, τα επίπεδα της εξωκυτταρικής αδενοσίνης αυξάνονται, γεγονός που μπορεί να οδηγήσει στην ανάπτυξη NETs δεσμεύοντας τους υποδοχείς ουδετερόφιλων Α1 και Α3 αδενοσίνης.

Τα άτομα που πάσχουν από DADA2 έχουν επίσης υψηλότερα επίπεδα κυκλοφορούντων LDG, τα οποία μπορούν να σχηματίσουν NET. Σε σύγκριση με τα NET που προέρχονται από υγιείς μάρτυρες, αυτά τα NET προκαλούν τα μακροφάγα να παράγουν περισσότερες φλεγμονώδεις χημικές ουσίες όπως ο παράγοντας νέκρωσης όγκου (TNF), κάτι που μπορεί να οφείλεται σε διακυμάνσεις στη μοριακή σύνθεση των NETs.

σύνδρομο PAPA

Η πυογενής αρθρίτιδα, το γάγγραινο πυόδερμα και το σύνδρομο ακμής (PAPA) μπορεί να εκδηλωθούν με διάφορους τρόπους, συμπεριλαμβανομένης της αρθρίτιδας που περιλαμβάνει στείρα συσσώρευση ουδετερόφιλων από την άρθρωση. Αυτή η κατάσταση διαγιγνώσκεται συνήθως στα παιδιά.

Αρκετές μελέτες έχουν βρει αυξημένη παραγωγή NET και μειωμένη κάθαρση NET σε ουδετερόφιλα από ασθενείς με σύνδρομο PAPA. Επιπλέον, τα ουδετερόφιλα σε ασθενείς με σύνδρομο PAPA ανταποκρίνονται περισσότερο στην ιντερλευκίνη 1 (IL-1) σε σύγκριση με τα επίπεδα ουδετερόφιλων σε υγιείς μάρτυρες. Η επώαση αυτών των ουδετερόφιλων με anakinra, έναν ανταγωνιστή υποδοχέα IL-1, μπορεί να καταστείλει τον σχηματισμό NET.

Σε βιοψίες δέρματος από ασθενείς με σύνδρομο PAPA, έχουν βρεθεί υπολείμματα NET που έχουν εισβάλει στο δέρμα και σχετίζονται με φλεγμονώδεις κυτοκίνες και αυξημένες μεταγραφικές αποκρίσεις ουδετερόφιλων. Συνολικά, έχει αναφερθεί συσχέτιση μεταξύ της IL-1 και των απορρυθμισμένων αποκρίσεων ουδετερόφιλων στην παθογένεση του συνδρόμου PAPA.

συμπεράσματα

Η τρέχουσα μελέτη αναφέρει ότι τα ουδετερόφιλα έχουν σημαντική λειτουργία σε διάφορες φλεγμονώδεις ασθένειες. Στοχεύοντας τους ιστούς για την προώθηση ενός φλεγμονώδους περιβάλλοντος και την παραγωγή νεοεπιτόπων, τα ουδετερόφιλα διαδραματίζουν κρίσιμο ρόλο στην έναρξη και την εξέλιξη των αυτοάνοσων νοσημάτων.

Αναφορά:

• Wigerblad, G., Kaplan, MJ (2022). Extrazelluläre Neutrophilenfallen bei systemischen Autoimmun- und autoinflammatorischen Erkrankungen. Nature Reviews Immunologie. doi:10.1038/s41577-022-00787-0

.