Descripción general del papel de los neutrófilos en las enfermedades autoinmunes y autoinflamatorias sistémicas

Descripción general del papel de los neutrófilos en las enfermedades autoinmunes y autoinflamatorias sistémicas

en uno actual Naturaleza Reseñas Inmunología En un estudio de una revista, los investigadores evalúan el papel de las trampas extracelulares de neutrófilos (NET) en las enfermedades autoinmunes y autoinflamatorias sistémicas.

Aprender: Trampas extracelulares de neutrófilos en enfermedades autoinmunes y autoinflamatorias sistémicas.Fuente de la imagen: Luca9257 / Shutterstock.com

fondo

Investigaciones recientes han demostrado que los neutrófilos, en particular los NET, liberados tras la activación, desempeñan un papel fundamental en el desarrollo y la progresión de enfermedades autoinmunes sistémicas y en el desarrollo de respuestas inflamatorias complejas que causan daño a los órganos.

A través de la muerte celular desregulada de las células neutrófilas, los autoantígenos pueden modificarse y presentarse al sistema inmunológico adaptativo. Gracias a tecnologías novedosas que permiten una mejor evaluación de los neutrófilos, ahora se puede comprender mejor la complejidad de la biología de los neutrófilos y su desregulación.

NET en enfermedades autoinmunes sistémicas

En las enfermedades autoinmunes sistémicas, el sistema inmunológico no puede distinguir entre sí mismo y lo ajeno y responde y daña múltiples tejidos y órganos, incluidas las articulaciones, los riñones y los vasos sanguíneos.

Numerosos estudios han relacionado los neutrófilos con la patogénesis de la autoinmunidad sistémica. Tanto en modelos de enfermedades humanas como animales, estas células inmunitarias suelen estar ubicadas en áreas de inflamación del tejido, donde apoyan la respuesta inflamatoria.

En particular, la formación de NET ha llamado la atención debido a su asociación con la autoinmunidad. Se sabe que muchos de los autoantígenos producidos por los neutrófilos en los NET, incluido el ácido desoxirribonucleico (ADN) de doble cadena, los péptidos citrulinados, las histonas, la mieloperoxidasa (MPO) y la proteinasa 3 (PRTN3), son el objetivo del sistema inmunológico adaptativo, como se observa en la autoinmunidad sistémica.

Lupus eritematoso sistémico (LES)

El LES es una enfermedad autoinmune sistémica con una fuerte respuesta al interferón tipo I que exhibe una alta autorreactividad hacia los ácidos nucleicos y otros componentes nucleares e intracelulares. La piel, las articulaciones sinoviales, los riñones, los pulmones, los vasos sanguíneos y el corazón son algunos de los muchos órganos afectados por esta inflamación generalizada, lo que la convierte en una enfermedad autoinmune sistémica clásica.

A medida que la afección empeora, la expresión de genes específicos de neutrófilos aumenta en las poblaciones de neutrófilos de pacientes con LES en comparación con los controles sanos. Además, los neutrófilos de personas con LES exhiben un metabolismo oxidativo anormal, un aumento de la apoptosis y una eliminación fagocítica reducida.

En comparación con los NET producidos a partir de neutrófilos de densidad normal, los granulocitos de baja densidad (LDG) de personas con LES muestran una mayor propensión a producir NET ex vivo. Tienen concentraciones más altas de autoantígenos modificados y moléculas inmunoestimulantes.

Artritis reumatoide

Como la enfermedad autoinmune sistémica más común, la artritis reumatoide representa una carga importante para los pacientes y la sociedad. Esta enfermedad no sólo afecta a menudo a los tejidos extraarticulares, como los pulmones y el sistema vascular, sino que también afecta especialmente a las articulaciones sinoviales, lo que puede provocar discapacidades importantes si no se trata de forma adecuada.

Debido a que los neutrófilos producen enzimas como la peptidilarginina deiminasa 4 (PAD4), que catalizan la conversión de arginina en citrulina, son una fuente importante de antígenos citrulinados. Especialmente en las primeras etapas de la enfermedad, los pacientes con artritis reumatoide tienen una gran cantidad de neutrófilos en las articulaciones inflamadas, que pueden producir NET localmente.

Los pacientes con artritis reumatoide tienen niveles elevados de NET en la sangre, que se correlacionan con los niveles de anticuerpos contra la proteína citrulina (ACPA) y otros marcadores inflamatorios sistémicos.

Neutrófilos en la autoinflamación sistémica

Las respuestas inflamatorias afectan principalmente a las células inmunes innatas como los neutrófilos, que son la principal causa de las enfermedades autoinflamatorias. Estudios recientes sugieren que distinguir con precisión entre autoinflamación y autoinmunidad puede resultar un desafío. En lugar de dos eventos separados, estos procesos pueden ser los extremos de un espectro inflamatorio.

Deficiencia de adenosina desaminasa 2

La adenosina desaminasa 2 (ADA2) es una proteína responsable de la degradación de la adenosina extracelular y se expresa principalmente en células mieloides. La deficiencia de adenosina desaminasa (DADA2) se caracteriza por una vasculitis monogénica causada por una mutación bialélica en el gen ADA2.

DADA2 tiene una variedad de manifestaciones clínicas, que incluyen vasculitis y autoinflamación. Además, debido a la menor actividad proteica de la mutación ADA2, los niveles de adenosina extracelular aumentan, lo que puede conducir al desarrollo de NET al unirse a los receptores de adenosina de los neutrófilos A1 y A3.

Las personas que padecen DADA2 también tienen niveles más altos de LDG circulantes, que pueden formar NET. En comparación con los NET derivados de controles sanos, estos NET hacen que los macrófagos produzcan más sustancias químicas inflamatorias como el factor de necrosis tumoral (TNF), lo que puede deberse a variaciones en la composición molecular de los NET.

síndrome de papa

La artritis piógena, el pioderma gangrenoso y el síndrome del acné (PAPA) pueden manifestarse de diversas formas, incluida la artritis que implica la acumulación de neutrófilos en articulaciones estériles. Esta condición se diagnostica comúnmente en niños.

Varios estudios han encontrado una mayor producción de NET y una disminución del aclaramiento de NET en los neutrófilos de pacientes con síndrome PAPA. Además, los neutrófilos en pacientes con síndrome PAPA responden mejor a la interleucina 1 (IL-1) en comparación con los niveles de neutrófilos en controles sanos. La incubación de estos neutrófilos con anakinra, un antagonista del receptor de IL-1, puede suprimir la formación de NET.

En biopsias de piel de pacientes con síndrome PAPA, se han encontrado restos de NET que han invadido la piel y están asociados con citocinas inflamatorias y un aumento de las respuestas transcripcionales de los neutrófilos. En general, se ha informado una asociación entre la IL-1 y las respuestas desreguladas de los neutrófilos en la patogénesis del síndrome PAPA.

Conclusiones

El estudio actual informa que los neutrófilos tienen una función importante en diversas enfermedades inflamatorias. Al dirigirse a los tejidos para promover un entorno inflamatorio y producir neoepítopos, los neutrófilos desempeñan un papel fundamental en el inicio y la progresión de enfermedades autoinmunes.

Referencia:

• Wigerblad, G., Kaplan, MJ (2022). Extrazelluläre Neutrophilenfallen bei systemischen Autoimmun- und autoinflammatorischen Erkrankungen. Nature Reviews Immunologie. doi:10.1038/s41577-022-00787-0

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