Ülevaade neutrofiilide rollist süsteemsetes autoimmuun- ja autoinflammatoorsetes haigustes

Ülevaade neutrofiilide rollist süsteemsetes autoimmuun- ja autoinflammatoorsetes haigustes

Praeguses Nature Reviews Immunology Ajakirjauuringus hindavad teadlased ekstratsellulaarsete neutrofiilide püüniste (NET) rolli süsteemsetes autoimmuun- ja autoinflammatoorsetes haigustes.

Õppige: Ekstratsellulaarsed neutrofiilide püünised süsteemsete autoimmuunsete ja autopõletikuliste haiguste korral.Pildi allikas: Luca9257 / Shutterstock.com

taustal

Hiljutised uuringud on näidanud, et aktiveerimisel vabanevad neutrofiilid, eriti NET-id, mängivad kriitilist rolli süsteemsete autoimmuunhaiguste tekkes ja progresseerumises ning elundikahjustusi põhjustavate keeruliste põletikuliste reaktsioonide tekkes.

Neutrofiilide rakkude düsreguleeritud rakusurma kaudu saab autoantigeene modifitseerida ja esitada adaptiivsele immuunsüsteemile. Tänu uudsetele tehnoloogiatele, mis võimaldavad neutrofiile paremini hinnata, saab nüüd paremini mõista neutrofiilide bioloogia keerukust ja selle düsregulatsiooni.

NET-id süsteemsete autoimmuunhaiguste korral

Süsteemsete autoimmuunhaiguste korral ei suuda immuunsüsteem eristada ennast ja mitte-ise ning reageerib ja kahjustab mitmeid kudesid ja organeid, sealhulgas liigeseid, neere ja veresooni.

Paljud uuringud on seostanud neutrofiile süsteemse autoimmuunsuse patogeneesiga. Nii inimeste kui ka loomade haiguste mudelites paiknevad need immuunrakud sageli kudede põletiku piirkondades, kus nad toetavad põletikulist vastust.

Eelkõige on NET-ide moodustumine pälvinud tähelepanu selle seose tõttu autoimmuunsusega. Paljud autoantigeenid, mida NET-ides toodavad neutrofiilid, sealhulgas kaheahelaline desoksüribonukleiinhape (DNA), tsitrullineeritud peptiidid, histoonid, müeloperoksüdaas (MPO) ja proteinaas 3 (PRTN3), on teadaolevalt suunatud adaptiivse immuunsüsteemi poolt, nagu on näha süsteemsest autoimmuunsusest.

Süsteemne erütematoosluupus (SLE)

SLE on süsteemne autoimmuunhaigus, millel on tugev I tüüpi interferoonvastus, millel on kõrge autoreaktiivsus nukleiinhapete ja muude tuuma- ja intratsellulaarsete komponentide suhtes. Nahk, sünoviaalliigesed, neerud, kopsud, veresooned ja süda on mõned paljudest organitest, mida see laialt levinud põletik mõjutab, muutes selle klassikaliseks süsteemseks autoimmuunhaiguseks.

Seisundi halvenedes suureneb neutrofiilide spetsiifiline geeniekspressioon SLE patsientide neutrofiilide populatsioonides võrreldes tervete kontrollidega. Lisaks on SLE-ga inimeste neutrofiilidel ebanormaalne oksüdatiivne metabolism, suurenenud apoptoos ja vähenenud fagotsüütiline kliirens.

Võrreldes normaalse tihedusega neutrofiilidest toodetud NET-idega, on SLE-ga inimeste madala tihedusega granulotsüütidel (LDG) suurem kalduvus ex vivo NET-e toota. Neil on suurem modifitseeritud autoantigeenide ja immuunsüsteemi stimuleerivate molekulide kontsentratsioon.

Reumatoidartriit

Kõige tavalisema süsteemse autoimmuunhaigusena on reumatoidartriit patsientidele ja ühiskonnale suur koormus. See haigus ei mõjuta sageli mitte ainult liigeseväliseid kudesid, nagu kopsud ja veresoonkond, vaid mõjutab eriti ka sünoviaalseid liigeseid, mis võib ebapiisava ravi korral põhjustada olulisi puudeid.

Kuna neutrofiilid toodavad ensüüme, nagu peptidüülarginiindeiminaas 4 (PAD4), mis katalüüsivad arginiini muundumist tsitrulliiniks, on nad tsitrulliinitud antigeenide peamine allikas. Eriti haiguse varases staadiumis on reumatoidartriidiga patsientidel põletikulistes liigestes rohkesti neutrofiile, mis võivad kohapeal toota NET-e.

Reumatoidartriidiga patsientidel on suurenenud NETide tase veres, mis on korrelatsioonis tsitrulliinivastaste valgu antikehade (ACPA) ja teiste süsteemsete põletikumarkeritega.

Neutrofiilid süsteemse autopõletiku korral

Põletikulised reaktsioonid mõjutavad peamiselt kaasasündinud immuunrakke, nagu neutrofiilid, mis on autopõletikuliste haiguste peamine põhjus. Hiljutised uuringud näitavad, et autopõletiku ja autoimmuunsuse täpne eristamine võib olla keeruline. Kahe erineva sündmuse asemel võivad need protsessid olla põletikulise spektri äärmused.

Adenosiindeaminaas 2 puudulikkus

Adenosiindeaminaas 2 (ADA2) on valk, mis vastutab ekstratsellulaarse adenosiini lagunemise eest ja seda ekspresseerivad peamiselt müeloidrakud. Adenosiindeaminaasi puudulikkust (DADA2) iseloomustab monogeenne vaskuliit, mis on põhjustatud ADA2 geeni bialleelsest mutatsioonist.

DADA2-l on mitmesuguseid kliinilisi ilminguid, sealhulgas vaskuliit ja autopõletik. Lisaks suureneb ADA2 mutatsiooni madalama valgu aktiivsuse tõttu ekstratsellulaarne adenosiini tase, mis võib neutrofiilide A1 ja A3 adenosiini retseptoritega seondudes viia NET-ide tekkeni.

DADA2 all kannatavatel inimestel on ka kõrgem ringlevate LDG-de tase, mis võib moodustada NET-e. Võrreldes tervetest kontrollidest saadud NET-idega, panevad need NET-id makrofaagid tootma rohkem põletikulisi kemikaale, nagu kasvaja nekroosifaktor (TNF), mis võib olla tingitud NET-ide molekulaarse koostise erinevustest.

PAPA sündroom

Püogeenne artriit, gangrenoosne püoderma ja akne sündroom (PAPA) võivad avalduda mitmel viisil, sealhulgas artriit, mis hõlmab neutrofiilide steriilset kuhjumist liigesesse. Seda haigust diagnoositakse sageli lastel.

Mitmed uuringud on leidnud PAPA sündroomiga patsientide neutrofiilide suurenenud NET tootmist ja vähenenud NET kliirensit. Lisaks reageerivad PAPA sündroomiga patsientide neutrofiilid interleukiin 1-le (IL-1) paremini kui tervete kontrollide neutrofiilide tasemed. Nende neutrofiilide inkubeerimine anakinraga, IL-1 retseptori antagonistiga, võib pärssida NET moodustumist.

PAPA sündroomiga patsientide nahabiopsiates on leitud NET jäänused, mis on tunginud nahka ja on seotud põletikuliste tsütokiinide ja suurenenud neutrofiilide transkriptsioonivastusega. Üldiselt on PAPA sündroomi patogeneesis teatatud seosest IL-1 ja düsreguleeritud neutrofiilide vastuste vahel.

Järeldused

Praegune uuring teatab, et neutrofiilidel on oluline funktsioon mitmesuguste põletikuliste haiguste korral. Sihtides kudesid põletikulise keskkonna soodustamiseks ja neoepitoopide tootmiseks, mängivad neutrofiilid kriitilist rolli autoimmuunhaiguste tekkes ja progresseerumises.

Viide:

• Wigerblad, G., Kaplan, MJ (2022). Extrazelluläre Neutrophilenfallen bei systemischen Autoimmun- und autoinflammatorischen Erkrankungen. Nature Reviews Immunologie. doi:10.1038/s41577-022-00787-0

.