Yleiskatsaus neutrofiilien rooliin systeemisissä autoimmuuni- ja autoinflammatorisissa sairauksissa

Yleiskatsaus neutrofiilien rooliin systeemisissä autoimmuuni- ja autoinflammatorisissa sairauksissa

Nykyisessä Nature Reviews Immunology Lehtitutkimuksessa tutkijat arvioivat ekstrasellulaaristen neutrofiililoukkujen (NET) roolia systeemisissä autoimmuuni- ja autoinflammatorisissa sairauksissa.

Oppia: Solunulkoiset neutrofiilit systeemisissä autoimmuuni- ja autoinflammatorisissa sairauksissa.Kuvan lähde: Luca9257 / Shutterstock.com

tausta

Viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että neutrofiileillä, erityisesti NET:illä, jotka vapautuvat aktivoitumisen yhteydessä, on kriittinen rooli systeemisten autoimmuunisairauksien kehittymisessä ja etenemisessä sekä monimutkaisten tulehdusreaktioiden kehittymisessä, jotka aiheuttavat elinvaurioita.

Neutrofiilisolujen säätelemättömän solukuoleman kautta autoantigeenejä voidaan modifioida ja esitellä adaptiiviselle immuunijärjestelmälle. Uusien teknologioiden ansiosta, jotka mahdollistavat neutrofiilien paremman arvioinnin, neutrofiilibiologian monimutkaisuus ja sen säätelyhäiriöt voidaan nyt ymmärtää paremmin.

NET:t systeemisissä autoimmuunisairauksissa

Systeemisissä autoimmuunisairauksissa immuunijärjestelmä ei pysty erottamaan itseään ja ei-itseään ja reagoi useisiin kudoksiin ja elimiin, mukaan lukien nivelet, munuaiset ja verisuonet, ja vahingoittaa niitä.

Lukuisat tutkimukset ovat yhdistäneet neutrofiilit systeemisen autoimmuniteetin patogeneesiin. Sekä ihmis- että eläintautimalleissa nämä immuunisolut sijaitsevat usein kudostulehdusalueilla, missä ne tukevat tulehdusvastetta.

Erityisesti NET:ien muodostuminen on herättänyt huomiota, koska se liittyy autoimmuniteettiin. Monien NET:issä olevien neutrofiilien tuottamien autoantigeenien, mukaan lukien kaksijuosteinen deoksiribonukleiinihappo (DNA), sitrullinoidut peptidit, histonit, myeloperoksidaasi (MPO) ja proteinaasi 3 (PRTN3), tiedetään olevan adaptiivisen immuunijärjestelmän kohteena, kuten systeemisestä autoimmuniteetista nähdään.

Systeeminen lupus erythematosus (SLE)

SLE on systeeminen autoimmuunisairaus, jolla on voimakas tyypin I interferonivaste, jolla on korkea autoreaktiivisuus nukleiinihappoja ja muita tuma- ja solunsisäisiä komponentteja kohtaan. Iho, nivelnivelet, munuaiset, keuhkot, verisuonet ja sydän ovat osa monista elimistä, joihin tämä laajalle levinnyt tulehdus vaikuttaa, mikä tekee siitä klassisen systeemisen autoimmuunisairauden.

Kun tila huononee, neutrofiilispesifinen geeniekspressio lisääntyy SLE-potilaiden neutrofiilipopulaatioissa terveisiin verrokkeihin verrattuna. Lisäksi SLE-potilaiden neutrofiileillä on epänormaali oksidatiivinen aineenvaihdunta, lisääntynyt apoptoosi ja vähentynyt fagosyyttipuhdistuma.

Verrattuna normaalitiheyksistä neutrofiileistä tuotettuihin NET-soluihin, SLE-potilaiden matalatiheyksiset granulosyytit (LDG:t) osoittavat korkeampaa taipumusta tuottaa NET-soluja ex vivo. Niissä on korkeammat pitoisuudet modifioituja autoantigeenejä ja immuunijärjestelmää stimuloivia molekyylejä.

Nivelreuma

Yleisin systeeminen autoimmuunisairaus, nivelreuma on suuri taakka potilaille ja yhteiskunnalle. Tämä sairaus ei vain usein vaikuta nivelen ulkopuolisiin kudoksiin, kuten keuhkoihin ja verisuonijärjestelmään, vaan se vaikuttaa myös erityisesti nivelten niveliin, mikä voi johtaa merkittäviin vammoihin, jos sitä ei hoideta riittävästi.

Koska neutrofiilit tuottavat entsyymejä, kuten peptidyylilarginiinideiminaasi 4:ää (PAD4), jotka katalysoivat arginiinin muuttumista sitrulliiniksi, ne ovat tärkein sitrullinoitujen antigeenien lähde. Erityisesti taudin alkuvaiheessa nivelreumapotilailla on tulehtuneissa nivelissään runsaasti neutrofiilejä, jotka voivat tuottaa paikallisesti NET:iä.

Nivelreumapotilaiden veren NET-tasot ovat kohonneet, mikä korreloi anti-sitrulliiniproteiinivasta-aineiden (ACPA:iden) ja muiden systeemisten tulehdusmerkkiaineiden kanssa.

Neutrofiilit systeemisessä autotulehduksessa

Tulehdusvasteet vaikuttavat ensisijaisesti synnynnäisiin immuunisoluihin, kuten neutrofiileihin, jotka ovat autoinflammatoristen sairauksien pääsyy. Viimeaikaiset tutkimukset viittaavat siihen, että autotulehduksen ja autoimmuniteetin tarkka erottaminen voi olla haastavaa. Kahden erillisen tapahtuman sijaan nämä prosessit voivat olla tulehdusspektrin ääripäät.

Adenosiinideaminaasi 2:n puutos

Adenosiinideaminaasi 2 (ADA2) on proteiini, joka vastaa solunulkoisen adenosiinin hajoamisesta, ja sitä ilmentää pääasiassa myeloidisolut. Adenosiinideaminaasipuutokselle (DADA2) on tyypillistä monogeeninen vaskuliitti, jonka aiheuttaa ADA2-geenin kaksialleelinen mutaatio.

DADA2:lla on useita kliinisiä ilmenemismuotoja, mukaan lukien vaskuliitti ja autoinflammaatio. Lisäksi ADA2-mutaation alhaisemman proteiiniaktiivisuuden vuoksi solunulkoiset adenosiinitasot nousevat, mikä voi johtaa NET:ien kehittymiseen sitoutumalla neutrofiilien A1- ja A3-adenosiinireseptoreihin.

DADA2:sta kärsivillä ihmisillä on myös korkeampi verenkierron LDG-taso, joka voi muodostaa verkkoja. Verrattuna terveistä kontrolleista saatuihin NET:eihin, nämä NETit saavat makrofagit tuottamaan enemmän tulehduksellisia kemikaaleja, kuten tuumorinekroositekijää (TNF), mikä saattaa johtua vaihteluista NET:ien molekyylikoostumuksessa.

PAPA-oireyhtymä

Pyogeeninen niveltulehdus, pyoderma gangrenosum ja akne-oireyhtymä (PAPA) voivat ilmetä monilla tavoilla, mukaan lukien niveltulehdus, johon liittyy neutrofiilien steriiliä kertymistä niveleen. Tämä tila diagnosoidaan yleisesti lapsilla.

Useat tutkimukset ovat havainneet lisääntynyttä NET-tuotantoa ja vähentynyttä NET-puhdistumaa PAPA-oireyhtymää sairastavien potilaiden neutrofiileissä. Lisäksi PAPA-oireyhtymää sairastavien potilaiden neutrofiilit reagoivat paremmin interleukiini 1:een (IL-1) verrattuna terveiden kontrollien neutrofiilitasoihin. Näiden neutrofiilien inkubointi anakinran, IL-1-reseptorin antagonistin, kanssa voi tukahduttaa NET-muodostuksen.

PAPA-oireyhtymää sairastavien potilaiden ihobiopsioista on löydetty NET-jäänteitä, jotka ovat tunkeutuneet ihoon ja liittyvät tulehduksellisiin sytokiineihin ja lisääntyneisiin neutrofiilien transkriptiovasteisiin. Kaiken kaikkiaan IL-1:n ja säätelemättömien neutrofiilivasteiden välinen yhteys PAPA-oireyhtymän patogeneesissä on raportoitu.

Johtopäätökset

Nykyinen tutkimus raportoi, että neutrofiileillä on tärkeä tehtävä erilaisissa tulehdussairauksissa. Kohdistamalla kudoksia edistämään tulehdusympäristöä ja tuottamaan neoepitooppeja neutrofiileillä on kriittinen rooli autoimmuunisairauksien alkamisessa ja etenemisessä.

Viite:

• Wigerblad, G., Kaplan, MJ (2022). Extrazelluläre Neutrophilenfallen bei systemischen Autoimmun- und autoinflammatorischen Erkrankungen. Nature Reviews Immunologie. doi:10.1038/s41577-022-00787-0

.