Aperçu du rôle des neutrophiles dans les maladies systémiques auto-immunes et auto-inflammatoires

Aperçu du rôle des neutrophiles dans les maladies systémiques auto-immunes et auto-inflammatoires

Dans un courant Nature Reviews Immunologie Dans une étude publiée dans une revue, des chercheurs évaluent le rôle des pièges à neutrophiles extracellulaires (TNE) dans les maladies systémiques auto-immunes et auto-inflammatoires.

Apprendre: Pièges à neutrophiles extracellulaires dans les maladies systémiques auto-immunes et auto-inflammatoires.Source de l'image : Luca9257 / Shutterstock.com

arrière-plan

Des recherches récentes ont montré que les neutrophiles, en particulier les NET, libérés lors de leur activation, jouent un rôle essentiel dans le développement et la progression des maladies auto-immunes systémiques et dans le développement de réponses inflammatoires complexes provoquant des lésions organiques.

Grâce à la mort cellulaire dérégulée des cellules neutrophiles, les autoantigènes peuvent être modifiés et présentés au système immunitaire adaptatif. Grâce aux nouvelles technologies permettant une meilleure évaluation des neutrophiles, la complexité de la biologie des neutrophiles et de sa dérégulation peut désormais être mieux comprise.

TNE dans les maladies auto-immunes systémiques

Dans les maladies auto-immunes systémiques, le système immunitaire ne peut pas faire la distinction entre lui-même et le non-soi et réagit et endommage plusieurs tissus et organes, notamment les articulations, les reins et les vaisseaux sanguins.

De nombreuses études ont lié les neutrophiles à la pathogenèse de l'auto-immunité systémique. Dans les modèles de maladies humaines et animales, ces cellules immunitaires sont souvent situées dans les zones d’inflammation tissulaire, où elles soutiennent la réponse inflammatoire.

En particulier, la formation des TNE a attiré l’attention en raison de son association avec l’auto-immunité. De nombreux autoantigènes produits par les neutrophiles dans les TNE, notamment l'acide désoxyribonucléique (ADN) double brin, les peptides citrullinés, les histones, la myéloperoxydase (MPO) et la protéinase 3 (PRTN3), sont connus pour être ciblés par le système immunitaire adaptatif, comme on le voit dans l'auto-immunité systémique.

Lupus érythémateux systémique (LED)

Le LED est une maladie auto-immune systémique caractérisée par une forte réponse à l'interféron de type I qui présente une autoréactivité élevée envers les acides nucléiques et d'autres composants nucléaires et intracellulaires. La peau, les articulations synoviales, les reins, les poumons, les vaisseaux sanguins et le cœur font partie des nombreux organes touchés par cette inflammation généralisée, ce qui en fait une maladie auto-immune systémique classique.

À mesure que l’état s’aggrave, l’expression des gènes spécifiques aux neutrophiles augmente dans les populations de neutrophiles des patients atteints de LED par rapport aux témoins sains. De plus, les neutrophiles des personnes atteintes de LED présentent un métabolisme oxydatif anormal, une apoptose accrue et une clairance phagocytaire réduite.

Comparés aux TNE produites à partir de neutrophiles de densité normale, les granulocytes de faible densité (LDG) provenant d'individus atteints de LED présentent une propension plus élevée à produire des TNE ex vivo. Ils ont des concentrations plus élevées d’autoantigènes modifiés et de molécules immunostimulantes.

Polyarthrite rhumatoïde

En tant que maladie auto-immune systémique la plus courante, la polyarthrite rhumatoïde représente un fardeau majeur pour les patients et la société. Cette maladie affecte non seulement souvent les tissus extra-articulaires tels que les poumons et le système vasculaire, mais affecte aussi particulièrement les articulations synoviales, ce qui peut entraîner des handicaps importants si elle n'est pas correctement traitée.

Parce que les neutrophiles produisent des enzymes telles que la peptidylarginine désiminase 4 (PAD4), qui catalysent la conversion de l'arginine en citrulline, ils constituent une source majeure d'antigènes citrullinés. Surtout aux premiers stades de la maladie, les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde présentent une abondance de neutrophiles dans leurs articulations enflammées, qui peuvent produire localement des TNE.

Les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde présentent des taux accrus de TNE dans le sang, qui sont en corrélation avec les taux d'anticorps anti-protéine citrulline (ACPA) et d'autres marqueurs inflammatoires systémiques.

Neutrophiles dans l'auto-inflammation systémique

Les réponses inflammatoires affectent principalement les cellules immunitaires innées telles que les neutrophiles, qui sont la principale cause des maladies auto-inflammatoires. Des études récentes suggèrent qu’il peut être difficile de distinguer avec précision l’autoinflammation de l’auto-immunité. Plutôt que deux événements distincts, ces processus pourraient constituer les extrêmes d’un spectre inflammatoire.

Déficit en adénosine désaminase 2

L'adénosine désaminase 2 (ADA2) est une protéine responsable de la dégradation de l'adénosine extracellulaire et est principalement exprimée par les cellules myéloïdes. Le déficit en adénosine désaminase (DADA2) est caractérisé par une vascularite monogénique provoquée par une mutation biallélique du gène ADA2.

DADA2 présente diverses manifestations cliniques, notamment une vascularite et une auto-inflammation. De plus, en raison de l’activité protéique plus faible de la mutation ADA2, les niveaux d’adénosine extracellulaire augmentent, ce qui peut conduire au développement de TNE en se liant aux récepteurs de l’adénosine des neutrophiles A1 et A3.

Les personnes souffrant de DADA2 ont également des taux plus élevés de LDG en circulation, qui peuvent former des TNE. Comparées aux TNE dérivées de témoins sains, ces TNE amènent les macrophages à produire davantage de produits chimiques inflammatoires tels que le facteur de nécrose tumorale (TNF), ce qui peut être dû à des variations dans la composition moléculaire des TNE.

Syndrome PAPA

L'arthrite pyogénique, le pyoderma gangrenosum et le syndrome d'acné (PAPA) peuvent se manifester de diverses manières, notamment l'arthrite impliquant une accumulation articulaire stérile de neutrophiles. Cette condition est couramment diagnostiquée chez les enfants.

Plusieurs études ont montré une production accrue de NET et une diminution de la clairance NET chez les neutrophiles de patients atteints du syndrome PAPA. De plus, les neutrophiles chez les patients atteints du syndrome PAPA sont plus sensibles à l'interleukine 1 (IL-1) que les taux de neutrophiles chez les témoins sains. L'incubation de ces neutrophiles avec de l'anakinra, un antagoniste des récepteurs de l'IL-1, peut supprimer la formation de NET.

Dans les biopsies cutanées de patients atteints du syndrome PAPA, des restes de TNE ont envahi la peau et sont associés à des cytokines inflammatoires et à une augmentation des réponses transcriptionnelles des neutrophiles. Dans l'ensemble, une association entre l'IL-1 et les réponses dérégulées des neutrophiles dans la pathogenèse du syndrome PAPA a été rapportée.

Conclusions

L'étude actuelle rapporte que les neutrophiles jouent un rôle important dans diverses maladies inflammatoires. En ciblant les tissus pour favoriser un environnement inflammatoire et produire des néoépitopes, les neutrophiles jouent un rôle essentiel dans l'initiation et la progression des maladies auto-immunes.

Référence:

• Wigerblad, G., Kaplan, MJ (2022). Extrazelluläre Neutrophilenfallen bei systemischen Autoimmun- und autoinflammatorischen Erkrankungen. Nature Reviews Immunologie. doi:10.1038/s41577-022-00787-0

.