Pregled uloge neutrofila u sustavnim autoimunim i autoupalnim bolestima

Pregled uloge neutrofila u sustavnim autoimunim i autoupalnim bolestima

U trenutnoj Nature Reviews Imunologija U studiji objavljenoj u časopisu, istraživači procjenjuju ulogu izvanstaničnih zamki neutrofila (NET) u sistemskim autoimunim i autoupalnim bolestima.

Naučiti: Izvanstanične zamke neutrofila u sistemskim autoimunim i autoupalnim bolestima.Izvor slike: Luca9257 / Shutterstock.com

pozadina

Nedavna istraživanja su pokazala da neutrofili, posebno NET-ovi, koji se oslobađaju nakon aktivacije, igraju ključnu ulogu u razvoju i progresiji sistemskih autoimunih bolesti i u razvoju složenih upalnih odgovora koji uzrokuju oštećenje organa.

Kroz nereguliranu staničnu smrt neutrofilnih stanica, autoantigeni se mogu modificirati i predstaviti adaptivnom imunološkom sustavu. Zahvaljujući novim tehnologijama koje omogućuju bolju procjenu neutrofila, sada se može bolje razumjeti složenost biologije neutrofila i njihova disregulacija.

NET-ovi u sustavnim autoimunim bolestima

U sustavnim autoimunim bolestima, imunološki sustav ne može razlikovati sebe od sebe i reagira na višestruka tkiva i organe, uključujući zglobove, bubrege i krvne žile, i oštećuje ih.

Brojna su istraživanja povezala neutrofile s patogenezom sistemske autoimunosti. U ljudskim i životinjskim modelima bolesti, ove imunološke stanice često se nalaze na područjima upale tkiva, gdje podržavaju upalni odgovor.

Osobito je stvaranje NET-a privuklo pozornost zbog svoje povezanosti s autoimunitetom. Poznato je da su mnogi autoantigeni koje proizvode neutrofili u NET-ima, uključujući dvolančanu deoksiribonukleinsku kiselinu (DNA), citrulinirane peptide, histone, mijeloperoksidazu (MPO) i proteinazu 3 (PRTN3), ciljani na adaptivni imunološki sustav, kao što se vidi u sustavnoj autoimunosti.

Sistemski eritematozni lupus (SLE)

SLE je sistemska autoimuna bolest sa snažnim odgovorom interferona tipa I koji pokazuje visoku autoreaktivnost prema nukleinskim kiselinama i drugim nuklearnim i unutarstaničnim komponentama. Koža, sinovijalni zglobovi, bubrezi, pluća, krvne žile i srce neki su od mnogih organa zahvaćenih ovom raširenom upalom, što je čini klasičnom sistemskom autoimunom bolešću.

Kako se stanje pogoršava, ekspresija gena specifična za neutrofile povećava se u populaciji neutrofila pacijenata sa SLE u usporedbi sa zdravom kontrolom. Osim toga, neutrofili osoba sa SLE pokazuju abnormalni oksidativni metabolizam, povećanu apoptozu i smanjeni klirens fagocita.

U usporedbi s NET-ima proizvedenim iz neutrofila normalne gustoće, granulociti niske gustoće (LDG) iz osoba sa SLE pokazuju veću sklonost stvaranju NET-a ex vivo. Imaju veće koncentracije modificiranih autoantigena i imunostimulirajućih molekula.

Reumatoidni artritis

Kao najčešća sistemska autoimuna bolest, reumatoidni artritis predstavlja veliki teret za bolesnika i društvo. Ova bolest ne samo da često zahvaća izvanzglobna tkiva poput pluća i krvožilnog sustava, već također posebno zahvaća sinovijalne zglobove, što može dovesti do značajnih invaliditeta ako se neadekvatno liječi.

Budući da neutrofili proizvode enzime kao što je peptidilarginin deiminaza 4 (PAD4), koji katalizira pretvorbu arginina u citrulin, oni su glavni izvor citruliniranih antigena. Osobito u ranim fazama bolesti, pacijenti s reumatoidnim artritisom imaju obilje neutrofila u upaljenim zglobovima, koji mogu lokalno proizvoditi NET.

Bolesnici s reumatoidnim artritisom imaju povećane razine NET-a u krvi, što je u korelaciji s razinama anti-citrulin proteinskih antitijela (ACPA) i drugih sistemskih upalnih markera.

Neutrofili u sustavnoj autoinflamaciji

Upalni odgovori prvenstveno utječu na urođene imunološke stanice kao što su neutrofili, koji su glavni uzrok autoupalnih bolesti. Nedavne studije pokazuju da točno razlikovanje autoinflamacije i autoimunosti može biti izazovno. Umjesto dva odvojena događaja, ti procesi mogu biti ekstremi upalnog spektra.

Nedostatak adenozin deaminaze 2

Adenozin deaminaza 2 (ADA2) je protein odgovoran za razgradnju izvanstaničnog adenozina i uglavnom se eksprimira u mijeloidnim stanicama. Nedostatak adenozin deaminaze (DADA2) karakterizira monogeni vaskulitis uzrokovan bialelnom mutacijom u genu ADA2.

DADA2 ima različite kliničke manifestacije, uključujući vaskulitis i autoinflamaciju. Osim toga, zbog niže proteinske aktivnosti mutacije ADA2, izvanstanične razine adenozina rastu, što može dovesti do razvoja NET-a vezanjem na neutrofilne A1 i A3 adenozinske receptore.

Ljudi koji pate od DADA2 također imaju više razine cirkulirajućih LDG-a, koji mogu formirati NET-ove. U usporedbi s NET-ima dobivenim od zdravih kontrola, ti NET-i uzrokuju da makrofagi proizvode više upalnih kemikalija kao što je faktor nekroze tumora (TNF), što može biti posljedica varijacija u molekularnom sastavu NET-ova.

PAPA sindrom

Piogeni artritis, pyoderma gangrenosum i sindrom akni (PAPA) mogu se očitovati na različite načine, uključujući artritis koji uključuje nakupljanje neutrofila u sterilnom zglobu. Ovo stanje se obično dijagnosticira kod djece.

Nekoliko je studija otkrilo povećanu proizvodnju NET-a i smanjeni klirens NET-a u neutrofilima pacijenata s PAPA sindromom. Nadalje, neutrofili u bolesnika s PAPA sindromom osjetljiviji su na interleukin 1 (IL-1) u usporedbi s razinama neutrofila u zdravih kontrola. Inkubacija ovih neutrofila s anakinrom, antagonistom IL-1 receptora, može suzbiti stvaranje NET-a.

U biopsijama kože pacijenata s PAPA sindromom, pronađeni su ostaci NET koji su prodrli u kožu i povezani su s upalnim citokinima i povećanim transkripcijskim odgovorom neutrofila. Općenito, prijavljena je povezanost između IL-1 i disreguliranih odgovora neutrofila u patogenezi PAPA sindroma.

Zaključci

Trenutna studija pokazuje da neutrofili imaju važnu ulogu u raznim upalnim bolestima. Usmjeravanjem tkiva na promicanje upalnog okruženja i stvaranjem neoepitopa, neutrofili igraju ključnu ulogu u započinjanju i napredovanju autoimunih bolesti.

Referenca:

• Wigerblad, G., Kaplan, MJ (2022). Extrazelluläre Neutrophilenfallen bei systemischen Autoimmun- und autoinflammatorischen Erkrankungen. Nature Reviews Immunologie. doi:10.1038/s41577-022-00787-0

.