A neutrofilek szerepének áttekintése szisztémás autoimmun és autoinflammatorikus betegségekben

A neutrofilek szerepének áttekintése szisztémás autoimmun és autoinflammatorikus betegségekben

Egy jelenlegiben Nature Reviews Immunology Egy folyóirat tanulmányában a kutatók értékelik az extracelluláris neutrofil csapdák (NET) szerepét a szisztémás autoimmun és autoinflammatorikus betegségekben.

Tanul: Extracelluláris neutrofil csapdák szisztémás autoimmun és autoinflammatorikus betegségekben.A kép forrása: Luca9257 / Shutterstock.com

háttér

A legújabb kutatások kimutatták, hogy az aktiváláskor felszabaduló neutrofilek, különösen a NET-ek kritikus szerepet játszanak a szisztémás autoimmun betegségek kialakulásában és progressziójában, valamint a szervkárosodást okozó komplex gyulladásos válaszok kialakulásában.

A neutrofil sejtek diszregulált sejthalála révén az autoantigének módosulhatnak és bemutathatók az adaptív immunrendszernek. Az új technológiáknak köszönhetően, amelyek lehetővé teszik a neutrofilek jobb értékelését, a neutrofil biológia összetettsége és szabályozási zavara jobban megérthető.

NET-ek szisztémás autoimmun betegségekben

A szisztémás autoimmun betegségekben az immunrendszer nem tud különbséget tenni saját és nem önmaga között, és több szövetre és szervre reagál, és károsítja azokat, beleértve az ízületeket, a veséket és az ereket.

Számos tanulmány összefüggésbe hozta a neutrofileket a szisztémás autoimmunitás patogenezisével. Mind az emberi, mind az állati betegségek modelljében ezek az immunsejtek gyakran a szöveti gyulladásos területeken helyezkednek el, ahol támogatják a gyulladásos választ.

Különösen a NET-ek kialakulása keltette fel a figyelmet az autoimmunitással való kapcsolata miatt. A NET-ekben található neutrofilek által termelt számos autoantigén, köztük a kettős szálú dezoxiribonukleinsav (DNS), a citrullinált peptidek, a hisztonok, a mieloperoxidáz (MPO) és a proteináz 3 (PRTN3) ismert, hogy az adaptív immunrendszer célpontja, amint az a szisztémás autoimmunitásban is látható.

Szisztémás lupus erythematosus (SLE)

Az SLE egy szisztémás autoimmun betegség, erős I. típusú interferonválaszsal, amely nagy autoreaktivitást mutat nukleinsavakkal és más nukleáris és intracelluláris komponensekkel szemben. A bőr, az ízületi ízületek, a vesék, a tüdő, az erek és a szív néhány olyan szerv közül, amelyet ez a széles körben elterjedt gyulladás érint, így klasszikus szisztémás autoimmun betegség.

Az állapot rosszabbodásával a neutrofil-specifikus génexpresszió megnövekszik az SLE-betegek neutrofil populációiban az egészséges kontrollokhoz képest. Ezenkívül az SLE-s betegek neutrofiljei abnormális oxidatív metabolizmust, fokozott apoptózist és csökkent fagocita-clearance-t mutatnak.

A normál denzitású neutrofilekből előállított NET-ekhez képest az SLE-ben szenvedő egyénekből származó alacsony sűrűségű granulociták (LDG) nagyobb hajlamot mutatnak ex vivo NET-termelésre. Magasabb koncentrációban tartalmaznak módosított autoantigéneket és immunstimuláló molekulákat.

Rheumatoid arthritis

A rheumatoid arthritis, mint a leggyakoribb szisztémás autoimmun betegség, komoly terhet jelent a betegek és a társadalom számára. Ez a betegség nemcsak gyakran érinti az ízületen kívüli szöveteket, például a tüdőt és az érrendszert, hanem különösen az ízületi ízületeket is érinti, ami jelentős fogyatékosságokhoz vezethet, ha nem megfelelően kezelik.

Mivel a neutrofilek olyan enzimeket termelnek, mint a peptidil-larginin-deimináz 4 (PAD4), amelyek katalizálják az arginin citrullinná történő átalakulását, ezért a citrullinált antigének fő forrásai. Különösen a betegség korai szakaszában, a rheumatoid arthritisben szenvedő betegek gyulladt ízületeiben rengeteg neutrofil található, amelyek helyileg NET-eket termelhetnek.

A rheumatoid arthritisben szenvedő betegek vérében megemelkedett a NET-szint, ami korrelál az anti-citrullin protein antitestek (ACPA-k) és más szisztémás gyulladásos markerek szintjével.

Neutrophilek szisztémás autogyulladásban

A gyulladásos válaszok elsősorban a veleszületett immunsejteket érintik, például a neutrofileket, amelyek az autoinflammatorikus betegségek fő okozói. A legújabb tanulmányok azt mutatják, hogy az autoinflammáció és az autoimmunitás pontos megkülönböztetése kihívást jelenthet. Két különálló esemény helyett ezek a folyamatok a gyulladásos spektrum szélsőségei lehetnek.

Adenozin-deamináz 2 hiánya

Az adenozin-deamináz 2 (ADA2) egy fehérje, amely az extracelluláris adenozin lebontásáért felelős, és főként a mieloid sejtek expresszálják. Az adenozin-deamináz hiányt (DADA2) az ADA2 gén biallélikus mutációja által okozott monogén vasculitis jellemzi.

A DADA2-nek számos klinikai megnyilvánulása van, beleértve a vasculitist és az autoinflammációt. Emellett az ADA2 mutáció alacsonyabb fehérjeaktivitása miatt megemelkedik az extracelluláris adenozin szint, ami a neutrofil A1 és A3 adenozin receptorokhoz kötődve NET-ek kialakulásához vezethet.

A DADA2-ben szenvedőknek magasabb a keringő LDG szintje is, amely NET-eket képezhet. Az egészséges kontrollokból származó NET-ekhez képest ezek a NET-ek arra késztetik a makrofágokat, hogy több gyulladást okozó vegyszert, például tumor nekrózis faktort (TNF) termeljenek, ami a NET-ek molekuláris összetételének eltéréseiből adódhat.

PAPA szindróma

A pyogén ízületi gyulladás, pyoderma gangrenosum és akne-szindróma (PAPA) számos módon megnyilvánulhat, beleértve a neutrofilek steril ízületi felhalmozódásával járó ízületi gyulladást is. Ezt az állapotot gyakran diagnosztizálják gyermekeknél.

Számos tanulmány megnövekedett NET-termelést és csökkent NET-clearance-t talált a PAPA-szindrómás betegek neutrofiljeinél. Ezenkívül a PAPA-szindrómás betegek neutrofiljei jobban reagálnak az interleukin 1-re (IL-1), mint az egészséges kontrollok neutrofil szintjeinél. Ezeknek a neutrofileknek az anakinrával, egy IL-1 receptor antagonistával történő inkubálása elnyomhatja a NET képződését.

PAPA-szindrómás betegek bőrbiopsziáiban NET-maradványokat találtak, amelyek behatoltak a bőrbe, és gyulladásos citokinekkel és megnövekedett neutrofil transzkripciós válaszokkal társulnak. Összességében a PAPA-szindróma patogenezisében az IL-1 és a diszregulált neutrofil válaszok közötti összefüggésről számoltak be.

Következtetések

A jelenlegi tanulmány arról számol be, hogy a neutrofilek fontos szerepet játszanak különböző gyulladásos betegségekben. Azáltal, hogy a szöveteket célozzák meg, hogy elősegítsék a gyulladásos környezetet és neoepitópokat termeljenek, a neutrofilek kritikus szerepet játszanak az autoimmun betegségek kialakulásában és progressziójában.

Referencia:

• Wigerblad, G., Kaplan, MJ (2022). Extrazelluläre Neutrophilenfallen bei systemischen Autoimmun- und autoinflammatorischen Erkrankungen. Nature Reviews Immunologie. doi:10.1038/s41577-022-00787-0

.