Panoramica del ruolo dei neutrofili nelle malattie sistemiche autoimmuni e autoinfiammatorie

Panoramica del ruolo dei neutrofili nelle malattie sistemiche autoimmuni e autoinfiammatorie

In uno attuale La natura esamina l'immunologia In uno studio pubblicato su una rivista, i ricercatori valutano il ruolo delle trappole extracellulari dei neutrofili (NET) nelle malattie autoimmuni e autoinfiammatorie sistemiche.

Imparare: Trappole extracellulari di neutrofili nelle malattie sistemiche autoimmuni e autoinfiammatorie.Fonte immagine: Luca9257 / Shutterstock.com

sfondo

Recenti ricerche hanno dimostrato che i neutrofili, in particolare i NET, rilasciati dopo l’attivazione, svolgono un ruolo critico nello sviluppo e nella progressione delle malattie autoimmuni sistemiche e nello sviluppo di risposte infiammatorie complesse che causano danni agli organi.

Attraverso la morte cellulare disregolata delle cellule neutrofili, gli autoantigeni possono essere modificati e presentati al sistema immunitario adattativo. Grazie a nuove tecnologie che consentono una migliore valutazione dei neutrofili, la complessità della biologia dei neutrofili e la sua disregolazione possono ora essere comprese meglio.

NET nelle malattie autoimmuni sistemiche

Nelle malattie autoimmuni sistemiche, il sistema immunitario non è in grado di distinguere tra se stesso e gli altri e risponde e danneggia più tessuti e organi, comprese articolazioni, reni e vasi sanguigni.

Numerosi studi hanno collegato i neutrofili alla patogenesi dell’autoimmunità sistemica. Nei modelli di malattie sia umane che animali, queste cellule immunitarie si trovano spesso in aree di infiammazione dei tessuti, dove supportano la risposta infiammatoria.

In particolare, la formazione dei NET ha attirato l'attenzione a causa della sua associazione con l'autoimmunità. È noto che molti degli autoantigeni prodotti dai neutrofili nei NET, tra cui l'acido desossiribonucleico a doppio filamento (DNA), i peptidi citrullinati, gli istoni, la mieloperossidasi (MPO) e la proteinasi 3 (PRTN3), sono presi di mira dal sistema immunitario adattativo, come osservato nell'autoimmunità sistemica.

Lupus eritematoso sistemico (LES)

Il LES è una malattia autoimmune sistemica con una forte risposta all'interferone di tipo I che mostra un'elevata autoreattività verso gli acidi nucleici e altri componenti nucleari e intracellulari. Pelle, articolazioni sinoviali, reni, polmoni, vasi sanguigni e cuore sono alcuni dei tanti organi colpiti da questa infiammazione diffusa, che la rende una classica malattia autoimmune sistemica.

Man mano che la condizione peggiora, l’espressione genica specifica dei neutrofili aumenta nelle popolazioni di neutrofili dei pazienti affetti da LES rispetto ai controlli sani. Inoltre, i neutrofili delle persone affette da LES mostrano un metabolismo ossidativo anormale, un aumento dell’apoptosi e una ridotta clearance dei fagociti.

Rispetto ai NET prodotti da neutrofili a densità normale, i granulociti a bassa densità (LDG) di individui con LES mostrano una maggiore propensione a produrre NET ex vivo. Hanno concentrazioni più elevate di autoantigeni modificati e molecole immunostimolanti.

Artrite reumatoide

Essendo la malattia autoimmune sistemica più comune, l’artrite reumatoide rappresenta un grave onere per i pazienti e la società. Questa malattia non colpisce spesso solo i tessuti extra-articolari come i polmoni e il sistema vascolare, ma colpisce in particolare anche le articolazioni sinoviali, che se non adeguatamente trattate possono portare a disabilità significative.

Poiché i neutrofili producono enzimi come la peptidilarginina deiminasi 4 (PAD4), che catalizzano la conversione dell'arginina in citrullina, sono una delle principali fonti di antigeni citrullinati. Soprattutto nelle fasi iniziali della malattia, i pazienti affetti da artrite reumatoide presentano un’abbondanza di neutrofili nelle articolazioni infiammate, che possono produrre localmente NET.

I pazienti con artrite reumatoide hanno livelli aumentati di NET nel sangue, che sono correlati ai livelli di anticorpi anti-proteina citrullina (ACPA) e ad altri marcatori infiammatori sistemici.

Neutrofili nell'autoinfiammazione sistemica

Le risposte infiammatorie colpiscono principalmente le cellule immunitarie innate come i neutrofili, che sono la principale causa delle malattie autoinfiammatorie. Studi recenti suggeriscono che distinguere accuratamente tra autoinfiammazione e autoimmunità può essere difficile. Piuttosto che due eventi separati, questi processi potrebbero rappresentare gli estremi di uno spettro infiammatorio.

Deficit di adenosina deaminasi 2

L'adenosina deaminasi 2 (ADA2) è una proteina responsabile della degradazione dell'adenosina extracellulare ed è espressa principalmente dalle cellule mieloidi. Il deficit di adenosina deaminasi (DADA2) è caratterizzato da vasculite monogenica causata da una mutazione biallelica nel gene ADA2.

DADA2 presenta una varietà di manifestazioni cliniche, tra cui vasculite e autoinfiammazione. Inoltre, a causa della minore attività proteica della mutazione ADA2, i livelli di adenosina extracellulare aumentano, il che può portare allo sviluppo di NET legandosi ai recettori dell'adenosina dei neutrofili A1 e A3.

Le persone affette da DADA2 hanno anche livelli più elevati di LDG circolanti, che possono formare NET. Rispetto ai NET derivati ​​da controlli sani, questi NET inducono i macrofagi a produrre più sostanze chimiche infiammatorie come il fattore di necrosi tumorale (TNF), che potrebbe essere dovuto a variazioni nella composizione molecolare dei NET.

Sindrome PAPA

L'artrite piogenica, il pioderma gangrenoso e la sindrome dell'acne (PAPA) possono manifestarsi in vari modi, inclusa l'artrite che comporta l'accumulo di neutrofili nelle articolazioni sterili. Questa condizione è comunemente diagnosticata nei bambini.

Diversi studi hanno riscontrato un aumento della produzione di NET e una diminuzione della clearance del NET nei neutrofili di pazienti con sindrome PAPA. Inoltre, i neutrofili nei pazienti con sindrome PAPA sono più sensibili all’interleuchina 1 (IL-1) rispetto ai livelli di neutrofili nei controlli sani. L'incubazione di questi neutrofili con anakinra, un antagonista del recettore IL-1, può sopprimere la formazione di NET.

Nelle biopsie cutanee di pazienti con sindrome PAPA, sono stati trovati residui di NET che hanno invaso la pelle e sono associati a citochine infiammatorie e ad un aumento delle risposte trascrizionali dei neutrofili. Nel complesso, è stata segnalata un'associazione tra IL-1 e risposte disregolate dei neutrofili nella patogenesi della sindrome PAPA.

Conclusioni

Lo studio attuale riporta che i neutrofili hanno una funzione importante in varie malattie infiammatorie. Prendendo di mira i tessuti per promuovere un ambiente infiammatorio e produrre neoepitopi, i neutrofili svolgono un ruolo fondamentale nell’inizio e nella progressione delle malattie autoimmuni.

Riferimento:

• Wigerblad, G., Kaplan, MJ (2022). Extrazelluläre Neutrophilenfallen bei systemischen Autoimmun- und autoinflammatorischen Erkrankungen. Nature Reviews Immunologie. doi:10.1038/s41577-022-00787-0

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