Pārskats par neitrofilu lomu sistēmiskās autoimūnās un autoiekaisuma slimībās

Pārskats par neitrofilu lomu sistēmiskās autoimūnās un autoiekaisuma slimībās

Pašreizējā Nature Reviews Immunology Žurnāla pētījumā pētnieki novērtē ekstracelulāro neitrofilu slazdu (NET) lomu sistēmiskās autoimūnās un autoiekaisuma slimībās.

Uzziniet: Ekstracelulāri neitrofilu slazdi sistēmiskās autoimūnās un autoiekaisuma slimībās.Attēla avots: Luca9257 / Shutterstock.com

fons

Nesenie pētījumi liecina, ka neitrofīliem, īpaši NET, kas izdalās pēc aktivācijas, ir izšķiroša nozīme sistēmisku autoimūnu slimību attīstībā un progresēšanā un sarežģītu iekaisuma reakciju attīstībā, kas izraisa orgānu bojājumus.

Neitrofilu šūnu disregulētas šūnu nāves dēļ autoantigēnus var modificēt un parādīt adaptīvajai imūnsistēmai. Pateicoties jaunajām tehnoloģijām, kas ļauj labāk novērtēt neitrofilus, tagad var labāk izprast neitrofilu bioloģijas sarežģītību un tās disregulāciju.

NET sistēmiskās autoimūnās slimībās

Sistēmisku autoimūnu slimību gadījumā imūnsistēma nespēj atšķirt sevi no sevis un reaģē uz vairākiem audiem un orgāniem, tostarp locītavām, nierēm un asinsvadiem, un tos bojā.

Daudzi pētījumi ir saistījuši neitrofilus ar sistēmiskās autoimunitātes patoģenēzi. Gan cilvēku, gan dzīvnieku slimību modeļos šīs imūnās šūnas bieži atrodas audu iekaisuma vietās, kur tās atbalsta iekaisuma reakciju.

Jo īpaši uzmanību ir piesaistījusi NET veidošanās, jo tā ir saistīta ar autoimunitāti. Ir zināms, ka adaptīvā imūnsistēma ir vērsta uz daudziem autoantigēniem, ko NETs ražo neitrofīli, tostarp divpavedienu dezoksiribonukleīnskābi (DNS), citrulinētos peptīdus, histonus, mieloperoksidāzi (MPO) un proteināzi 3 (PRTN3), kā tas redzams sistēmiskajā autoimunitātē.

Sistēmiskā sarkanā vilkēde (SLE)

SLE ir sistēmiska autoimūna slimība ar spēcīgu I tipa interferona reakciju, kas uzrāda augstu autoreaktivitāti pret nukleīnskābēm un citiem kodola un intracelulāriem komponentiem. Āda, sinoviālās locītavas, nieres, plaušas, asinsvadi un sirds ir daži no daudzajiem orgāniem, ko skārusi šis plaši izplatītais iekaisums, padarot to par klasisku sistēmisku autoimūnu slimību.

Stāvoklim pasliktinoties, neitrofiliem specifiskā gēnu ekspresija palielinās SLE pacientu neitrofilu populācijās, salīdzinot ar veselām kontrolēm. Turklāt neitrofiliem cilvēkiem ar SLE ir neparasts oksidatīvais metabolisms, palielināta apoptoze un samazināts fagocītu klīrenss.

Salīdzinot ar NET, kas ražoti no normāla blīvuma neitrofiliem, zema blīvuma granulocītiem (LDG) no indivīdiem ar SLE ir lielāka tieksme ražot NET ex vivo. Tajos ir lielāka modificēto autoantigēnu un imūnstimulējošu molekulu koncentrācija.

Reimatoīdais artrīts

Reimatoīdais artrīts kā visizplatītākā sistēmiskā autoimūna slimība ir liels slogs pacientiem un sabiedrībai. Šī slimība ne tikai bieži skar ārpuslocītavu audus, piemēram, plaušas un asinsvadu sistēmu, bet arī īpaši skar sinoviālās locītavas, kas neatbilstošas ​​ārstēšanas gadījumā var izraisīt nopietnus traucējumus.

Tā kā neitrofīli ražo fermentus, piemēram, peptidilarginīna deimināzi 4 (PAD4), kas katalizē arginīna pārvēršanos par citrulīnu, tie ir galvenais citrulinēto antigēnu avots. Īpaši slimības sākuma stadijā pacientiem ar reimatoīdo artrītu iekaisušajās locītavās ir daudz neitrofilu, kas var lokāli ražot NET.

Pacientiem ar reimatoīdo artrītu ir paaugstināts NET līmenis asinīs, kas korelē ar anti-citrulīna proteīna antivielu (ACPA) un citu sistēmisku iekaisuma marķieru līmeni.

Neitrofīli sistēmiskā autoiekaisumā

Iekaisuma reakcijas galvenokārt ietekmē iedzimtas imūnās šūnas, piemēram, neitrofilus, kas ir galvenais autoiekaisuma slimību cēlonis. Jaunākie pētījumi liecina, ka precīza autoiekaisuma un autoimunitātes nošķiršana var būt sarežģīta. Divu atsevišķu notikumu vietā šie procesi var būt iekaisuma spektra galējības.

Adenozīna deamināzes 2 deficīts

Adenozīna deamināze 2 (ADA2) ir proteīns, kas ir atbildīgs par ekstracelulārā adenozīna noārdīšanos, un to galvenokārt ekspresē mieloīdās šūnas. Adenozīna deamināzes deficītu (DADA2) raksturo monogēns vaskulīts, ko izraisa ADA2 gēna bialēliskā mutācija.

DADA2 ir dažādas klīniskas izpausmes, tostarp vaskulīts un autoiekaisums. Turklāt ADA2 mutācijas zemākas proteīna aktivitātes dēļ palielinās ārpusšūnu adenozīna līmenis, kas var izraisīt NET attīstību, saistoties ar neitrofilu A1 un A3 adenozīna receptoriem.

Cilvēkiem, kas cieš no DADA2, ir arī augstāks cirkulējošo LDG līmenis, kas var veidot NET. Salīdzinājumā ar NET, kas iegūti no veselīgām kontrolēm, šie NET liek makrofāgiem ražot vairāk iekaisuma ķīmisku vielu, piemēram, audzēja nekrozes faktoru (TNF), kas var būt saistīts ar NET molekulārā sastāva atšķirībām.

PAPA sindroms

Piogēns artrīts, pioderma gangrenosum un pinnes sindroms (PAPA) var izpausties dažādos veidos, tostarp artrītu, kas saistīts ar sterilu neitrofilu uzkrāšanos locītavā. Šis stāvoklis bieži tiek diagnosticēts bērniem.

Vairāki pētījumi ir atklājuši palielinātu NET veidošanos un samazinātu NET klīrensu neitrofilos pacientiem ar PAPA sindromu. Turklāt neitrofīli pacientiem ar PAPA sindromu vairāk reaģē uz interleikīnu 1 (IL-1), salīdzinot ar neitrofilu līmeni veselām kontrolēm. Šo neitrofilu inkubācija ar anakinru, IL-1 receptoru antagonistu, var nomākt NET veidošanos.

Ādas biopsijās pacientiem ar PAPA sindromu ir konstatētas NET paliekas, kas ir iekļuvušas ādā un ir saistītas ar iekaisuma citokīniem un palielinātu neitrofilu transkripcijas reakciju. Kopumā ir ziņots par saistību starp IL-1 un disregulētām neitrofilu reakcijām PAPA sindroma patoģenēzē.

Secinājumi

Pašreizējais pētījums ziņo, ka neitrofiliem ir svarīga funkcija dažādās iekaisuma slimībās. Mērķējot uz audiem, lai veicinātu iekaisuma vidi un ražotu neoepitopus, neitrofiliem ir izšķiroša nozīme autoimūno slimību ierosināšanā un progresēšanā.

Atsauce:

• Wigerblad, G., Kaplan, MJ (2022). Extrazelluläre Neutrophilenfallen bei systemischen Autoimmun- und autoinflammatorischen Erkrankungen. Nature Reviews Immunologie. doi:10.1038/s41577-022-00787-0

.