Overzicht van de rol van neutrofielen bij systemische auto-immuun- en auto-inflammatoire ziekten

Overzicht van de rol van neutrofielen bij systemische auto-immuun- en auto-inflammatoire ziekten

In een huidige Natuurrecensies Immunologie In een tijdschriftstudie evalueren onderzoekers de rol van extracellulaire neutrofielenvallen (NET's) bij systemische auto-immuun- en auto-inflammatoire ziekten.

Leren: Extracellulaire neutrofielenvallen bij systemische auto-immuun- en auto-inflammatoire ziekten.Beeldbron: Luca9257 / Shutterstock.com

achtergrond

Recent onderzoek heeft aangetoond dat neutrofielen, met name NET's, die vrijkomen bij activering, een cruciale rol spelen bij de ontwikkeling en progressie van systemische auto-immuunziekten en bij de ontwikkeling van complexe ontstekingsreacties die orgaanschade veroorzaken.

Door de ontregelde celdood van neutrofiele cellen kunnen autoantigenen worden gemodificeerd en aan het adaptieve immuunsysteem worden gepresenteerd. Dankzij nieuwe technologieën die een betere beoordeling van neutrofielen mogelijk maken, kan de complexiteit van de biologie van neutrofielen en de ontregeling ervan nu beter worden begrepen.

NET's bij systemische auto-immuunziekten

Bij systemische auto-immuunziekten kan het immuunsysteem geen onderscheid maken tussen zichzelf en niet-zelf en reageert het op en beschadigt het meerdere weefsels en organen, waaronder gewrichten, nieren en bloedvaten.

Talrijke onderzoeken hebben neutrofielen in verband gebracht met de pathogenese van systemische auto-immuniteit. In zowel menselijke als dierlijke ziektemodellen bevinden deze immuuncellen zich vaak op gebieden met weefselontsteking, waar ze de ontstekingsreactie ondersteunen.

In het bijzonder heeft de vorming van NET’s de aandacht getrokken vanwege de associatie ervan met auto-immuniteit. Van veel van de autoantigenen die worden geproduceerd door neutrofielen in NET's, waaronder dubbelstrengig deoxyribonucleïnezuur (DNA), gecitrullineerde peptiden, histonen, myeloperoxidase (MPO) en proteïnase 3 (PRTN3), is bekend dat ze het doelwit zijn van het adaptieve immuunsysteem, zoals te zien is bij systemische auto-immuniteit.

Systemische lupus erythematosus (SLE)

SLE is een systemische auto-immuunziekte met een sterke type I interferonrespons die een hoge autoreactiviteit vertoont ten opzichte van nucleïnezuren en andere nucleaire en intracellulaire componenten. Huid, synoviale gewrichten, nieren, longen, bloedvaten en hart zijn enkele van de vele organen die door deze wijdverbreide ontsteking worden getroffen, waardoor het een klassieke systemische auto-immuunziekte is.

Naarmate de aandoening verergert, neemt de neutrofiel-specifieke genexpressie toe in de neutrofielenpopulaties van SLE-patiënten vergeleken met gezonde controles. Bovendien vertonen neutrofielen van mensen met SLE een abnormaal oxidatief metabolisme, verhoogde apoptose en verminderde fagocytische klaring.

Vergeleken met NET's geproduceerd uit neutrofielen met een normale dichtheid, vertonen granulocyten met lage dichtheid (LDG's) van personen met SLE een grotere neiging om NET's ex vivo te produceren. Ze hebben hogere concentraties gemodificeerde auto-antigenen en immuunstimulerende moleculen.

Reumatoïde artritis

Als de meest voorkomende systemische auto-immuunziekte vertegenwoordigt reumatoïde artritis een grote last voor patiënten en de samenleving. Deze ziekte tast niet alleen vaak extra-articulaire weefsels aan, zoals de longen en het vasculaire systeem, maar tast vooral ook de synoviale gewrichten aan, wat bij onvoldoende behandeling tot aanzienlijke handicaps kan leiden.

Omdat neutrofielen enzymen produceren zoals peptidylarginine deiminase 4 (PAD4), die de omzetting van arginine in citrulline katalyseren, zijn ze een belangrijke bron van gecitrullineerde antigenen. Vooral in de vroege stadia van de ziekte hebben patiënten met reumatoïde artritis een overvloed aan neutrofielen in hun ontstoken gewrichten, die lokaal NET's kunnen produceren.

Patiënten met reumatoïde artritis hebben verhoogde niveaus van NET's in het bloed, die correleren met niveaus van anti-citrulline-eiwitantilichamen (ACPA's) en andere systemische ontstekingsmarkers.

Neutrofielen bij systemische auto-inflammatie

Ontstekingsreacties treffen voornamelijk aangeboren immuuncellen zoals neutrofielen, die de belangrijkste oorzaak zijn van auto-inflammatoire ziekten. Recente onderzoeken suggereren dat het een uitdaging kan zijn om nauwkeurig onderscheid te maken tussen auto-inflammatie en auto-immuniteit. In plaats van twee afzonderlijke gebeurtenissen kunnen deze processen de uitersten van een ontstekingsspectrum zijn.

Adenosinedeaminase 2-deficiëntie

Adenosinedeaminase 2 (ADA2) is een eiwit dat verantwoordelijk is voor de afbraak van extracellulaire adenosine en wordt voornamelijk tot expressie gebracht door myeloïde cellen. Adenosinedeaminasedeficiëntie (DADA2) wordt gekenmerkt door monogene vasculitis veroorzaakt door een biallele mutatie in het ADA2-gen.

DADA2 heeft een verscheidenheid aan klinische manifestaties, waaronder vasculitis en auto-inflammatie. Bovendien stijgen, als gevolg van de lagere eiwitactiviteit van de ADA2-mutatie, de extracellulaire adenosinespiegels, wat kan leiden tot de ontwikkeling van NET's door binding aan neutrofiele A1- en A3-adenosinereceptoren.

Mensen die lijden aan DADA2 hebben ook hogere niveaus van circulerende LDG’s, die NET’s kunnen vormen. Vergeleken met NET's die zijn afgeleid van gezonde controles, zorgen deze NET's ervoor dat macrofagen meer ontstekingschemicaliën produceren, zoals tumornecrosefactor (TNF), wat te wijten kan zijn aan variaties in de moleculaire samenstelling van de NET's.

PAPA-syndroom

Pyogene artritis, pyoderma gangrenosum en acnesyndroom (PAPA) kunnen zich op verschillende manieren manifesteren, waaronder artritis waarbij steriele gewrichtsaccumulatie van neutrofielen betrokken is. Deze aandoening wordt vaak gediagnosticeerd bij kinderen.

Verschillende onderzoeken hebben een verhoogde NET-productie en een verminderde NET-klaring gevonden bij neutrofielen van patiënten met het PAPA-syndroom. Bovendien reageren neutrofielen bij patiënten met het PAPA-syndroom beter op interleukine 1 (IL-1) vergeleken met de neutrofielenniveaus bij gezonde controles. Incubatie van deze neutrofielen met anakinra, een IL-1-receptorantagonist, kan de NET-vorming onderdrukken.

In huidbiopten van patiënten met het PAPA-syndroom zijn NET-resten gevonden die de huid zijn binnengedrongen en geassocieerd zijn met inflammatoire cytokines en verhoogde transcriptionele reacties van neutrofielen. Over het geheel genomen is er een verband gerapporteerd tussen IL-1 en ontregelde neutrofielenreacties in de pathogenese van het PAPA-syndroom.

Conclusies

De huidige studie meldt dat neutrofielen een belangrijke functie hebben bij verschillende ontstekingsziekten. Door zich op weefsels te richten om een ​​ontstekingsomgeving te bevorderen en neo-epitopen te produceren, spelen neutrofielen een cruciale rol bij het ontstaan ​​en de progressie van auto-immuunziekten.

Referentie:

• Wigerblad, G., Kaplan, MJ (2022). Extrazelluläre Neutrophilenfallen bei systemischen Autoimmun- und autoinflammatorischen Erkrankungen. Nature Reviews Immunologie. doi:10.1038/s41577-022-00787-0

.