Oversikt over rollen til nøytrofiler i systemiske autoimmune og autoinflammatoriske sykdommer

Oversikt over rollen til nøytrofiler i systemiske autoimmune og autoinflammatoriske sykdommer

I en nåværende Nature Reviews Immunology I en journalstudie evaluerer forskere rollen til ekstracellulære nøytrofilfeller (NET) i systemiske autoimmune og autoinflammatoriske sykdommer.

Lære: Ekstracellulære nøytrofile feller i systemiske autoimmune og autoinflammatoriske sykdommer.Bildekilde: Luca9257 / Shutterstock.com

bakgrunn

Nyere forskning har vist at nøytrofiler, spesielt NET, frigjort ved aktivering, spiller en kritisk rolle i utviklingen og progresjonen av systemiske autoimmune sykdommer og i utviklingen av komplekse inflammatoriske responser som forårsaker organskade.

Gjennom den dysregulerte celledøden til nøytrofile celler, kan autoantigener modifiseres og presenteres for det adaptive immunsystemet. Takket være nye teknologier som muliggjør bedre vurdering av nøytrofiler, kan kompleksiteten til nøytrofilbiologien og dens dysregulering nå bli bedre forstått.

NET ved systemiske autoimmune sykdommer

Ved systemiske autoimmune sykdommer kan ikke immunsystemet skille mellom seg selv og ikke-selv og reagerer på og skader flere vev og organer, inkludert ledd, nyrer og blodårer.

Tallrike studier har knyttet nøytrofiler til patogenesen av systemisk autoimmunitet. I både menneskelige og dyresykdomsmodeller er disse immuncellene ofte lokalisert i områder med vevsbetennelse, hvor de støtter den inflammatoriske responsen.

Spesielt har dannelsen av NET vakt oppmerksomhet på grunn av assosiasjonen til autoimmunitet. Mange av autoantigenene produsert av nøytrofiler i NET, inkludert dobbelttrådet deoksyribonukleinsyre (DNA), citrullinerte peptider, histoner, myeloperoksidase (MPO) og proteinase 3 (PRTN3), er kjent for å være målrettet av det adaptive immunsystemet, sett i systemisk autoimmunitet.

Systemisk lupus erythematosus (SLE)

SLE er en systemisk autoimmun sykdom med en sterk type I interferonrespons som viser høy autoreaktivitet mot nukleinsyrer og andre nukleære og intracellulære komponenter. Hud, synovialledd, nyrer, lunger, blodårer og hjerte er noen av de mange organene som påvirkes av denne utbredte betennelsen, noe som gjør den til en klassisk systemisk autoimmun sykdom.

Etter hvert som tilstanden forverres, økes nøytrofilspesifikk genuttrykk i nøytrofilpopulasjonene til SLE-pasienter sammenlignet med friske kontroller. I tillegg viser nøytrofiler fra personer med SLE unormal oksidativ metabolisme, økt apoptose og redusert fagocytisk clearance.

Sammenlignet med NET produsert fra nøytrofiler med normal tetthet, viser lavdensitet granulocytter (LDG) fra individer med SLE en høyere tilbøyelighet til å produsere NET ex vivo. De har høyere konsentrasjoner av modifiserte autoantigener og immunstimulerende molekyler.

Revmatoid artritt

Som den vanligste systemiske autoimmune sykdommen representerer revmatoid artritt en stor belastning for pasienter og samfunnet. Denne sykdommen påvirker ikke bare ofte ekstraartikulære vev som lungene og vaskulærsystemet, men påvirker også synovialleddene spesielt, noe som kan føre til betydelige funksjonshemminger hvis de behandles utilstrekkelig.

Fordi nøytrofiler produserer enzymer som peptidylarginine deiminase 4 (PAD4), som katalyserer omdannelsen av arginin til citrullin, er de en viktig kilde til citrullinerte antigener. Spesielt i de tidlige stadiene av sykdommen har pasienter med revmatoid artritt en overflod av nøytrofiler i de betente leddene, som lokalt kan produsere NET.

Pasienter med revmatoid artritt har økte nivåer av NET i blodet, som korrelerer med nivåer av anti-citrullinproteinantistoffer (ACPA) og andre systemiske inflammatoriske markører.

Nøytrofiler ved systemisk autoinflammasjon

Inflammatoriske responser påvirker først og fremst medfødte immunceller som nøytrofiler, som er hovedårsaken til autoinflammatoriske sykdommer. Nyere studier tyder på at det kan være utfordrende å nøyaktig skille mellom autoinflammasjon og autoimmunitet. Snarere enn to separate hendelser, kan disse prosessene være ytterpunktene i et inflammatorisk spektrum.

Adenosindeaminase 2-mangel

Adenosindeaminase 2 (ADA2) er et protein som er ansvarlig for nedbrytningen av ekstracellulært adenosin og uttrykkes hovedsakelig av myeloide celler. Adenosindeaminase-mangel (DADA2) er preget av monogen vaskulitt forårsaket av en biallel mutasjon i ADA2-genet.

DADA2 har en rekke kliniske manifestasjoner, inkludert vaskulitt og autoinflammasjon. I tillegg, på grunn av den lavere proteinaktiviteten til ADA2-mutasjonen, øker ekstracellulære adenosinnivåer, noe som kan føre til utvikling av NET ved å binde seg til nøytrofile A1- og A3-adenosinreseptorer.

Personer som lider av DADA2 har også høyere nivåer av sirkulerende LDGs, som kan danne NET. Sammenlignet med NET-er avledet fra friske kontroller, får disse NET-ene makrofager til å produsere mer inflammatoriske kjemikalier som tumornekrosefaktor (TNF), som kan skyldes variasjoner i den molekylære sammensetningen av NET-ene.

PAPA syndrom

Pyogen artritt, pyoderma gangrenosum og aknesyndrom (PAPA) kan manifestere seg på en rekke måter, inkludert leddgikt som involverer steril leddakkumulering av nøytrofiler. Denne tilstanden er ofte diagnostisert hos barn.

Flere studier har funnet økt NET-produksjon og redusert NET-clearance hos nøytrofiler fra pasienter med PAPA-syndrom. Videre er nøytrofiler hos pasienter med PAPA-syndrom mer responsive på interleukin 1 (IL-1) sammenlignet med nøytrofilnivåer hos friske kontroller. Inkubasjon av disse nøytrofilene med anakinra, en IL-1-reseptorantagonist, kan undertrykke NET-dannelse.

I hudbiopsier fra pasienter med PAPA-syndrom er det funnet NET-rester som har invadert huden og er assosiert med inflammatoriske cytokiner og økt nøytrofil transkripsjonsrespons. Totalt sett er det rapportert om en assosiasjon mellom IL-1 og dysregulerte nøytrofile responser i patogenesen av PAPA-syndrom.

Konklusjoner

Den nåværende studien rapporterer at nøytrofiler har en viktig funksjon ved ulike inflammatoriske sykdommer. Ved å målrette vev for å fremme et inflammatorisk miljø og produsere neoepitoper, spiller nøytrofiler en kritisk rolle i initiering og progresjon av autoimmune sykdommer.

Referanse:

• Wigerblad, G., Kaplan, MJ (2022). Extrazelluläre Neutrophilenfallen bei systemischen Autoimmun- und autoinflammatorischen Erkrankungen. Nature Reviews Immunologie. doi:10.1038/s41577-022-00787-0

.