Przegląd roli neutrofili w układowych chorobach autoimmunologicznych i autozapalnych

Przegląd roli neutrofili w układowych chorobach autoimmunologicznych i autozapalnych

W aktualnym Recenzje przyrody Immunologia W badaniu opublikowanym w czasopiśmie naukowcy oceniają rolę zewnątrzkomórkowych pułapek neutrofili (NET) w układowych chorobach autoimmunologicznych i autozapalnych.

Uczyć się: Zewnątrzkomórkowe pułapki neutrofili w układowych chorobach autoimmunologicznych i autozapalnych.Źródło obrazu: Luca9257 / Shutterstock.com

tło

Ostatnie badania wykazały, że neutrofile, szczególnie NET, uwalniane po aktywacji, odgrywają kluczową rolę w rozwoju i postępie układowych chorób autoimmunologicznych oraz w rozwoju złożonych odpowiedzi zapalnych, które powodują uszkodzenie narządów.

Poprzez rozregulowaną śmierć komórkową neutrofilów, autoantygeny mogą być modyfikowane i prezentowane adaptacyjnemu układowi odpornościowemu. Dzięki nowatorskim technologiom, które umożliwiają lepszą ocenę neutrofili, można teraz lepiej zrozumieć złożoność biologii neutrofili i jej rozregulowanie.

NET w układowych chorobach autoimmunologicznych

W układowych chorobach autoimmunologicznych układ odpornościowy nie potrafi odróżnić siebie od obcych i reaguje na wiele tkanek i narządów, w tym stawy, nerki i naczynia krwionośne, oraz je uszkadza.

Liczne badania powiązały neutrofile z patogenezą ogólnoustrojowej autoimmunizacji. Zarówno w modelach chorób ludzkich, jak i zwierzęcych te komórki odpornościowe często są zlokalizowane w obszarach zapalenia tkanek, gdzie wspierają odpowiedź zapalną.

W szczególności uwagę przyciągnęło powstawanie NET ze względu na jego związek z autoimmunizacją. Wiadomo, że wiele autoantygenów wytwarzanych przez neutrofile w NET, w tym dwuniciowy kwas deoksyrybonukleinowy (DNA), cytrulinowane peptydy, histony, mieloperoksydaza (MPO) i proteinaza 3 (PRTN3), jest celem adaptacyjnego układu odpornościowego, co widać w autoimmunizacji układowej.

Toczeń rumieniowaty układowy (SLE)

SLE jest układową chorobą autoimmunologiczną z silną odpowiedzią interferonową typu I, która wykazuje wysoką autoreaktywność wobec kwasów nukleinowych oraz innych składników jądrowych i wewnątrzkomórkowych. Skóra, stawy maziowe, nerki, płuca, naczynia krwionośne i serce to tylko niektóre z wielu narządów dotkniętych tym rozległym stanem zapalnym, co czyni go klasyczną ogólnoustrojową chorobą autoimmunologiczną.

W miarę pogarszania się stanu, w populacjach neutrofili chorych na SLE wzrasta ekspresja genów specyficznych dla neutrofili w porównaniu ze zdrową grupą kontrolną. Ponadto neutrofile osób ze SLE wykazują nieprawidłowy metabolizm oksydacyjny, zwiększoną apoptozę i zmniejszony klirens fagocytarny.

W porównaniu z NET wytwarzanymi z neutrofili o normalnej gęstości, granulocyty o małej gęstości (LDG) od osób ze SLE wykazują większą skłonność do wytwarzania NET ex vivo. Mają wyższe stężenie zmodyfikowanych autoantygenów i cząsteczek immunostymulujących.

Reumatoidalne zapalenie stawów

Jako najczęstsza ogólnoustrojowa choroba autoimmunologiczna, reumatoidalne zapalenie stawów stanowi główne obciążenie dla pacjentów i społeczeństwa. Choroba ta nie tylko często atakuje tkanki pozastawowe, takie jak płuca i układ naczyniowy, ale także szczególnie atakuje stawy maziowe, co, jeśli nie jest odpowiednio leczone, może prowadzić do znacznej niepełnosprawności.

Ponieważ neutrofile wytwarzają enzymy, takie jak deiminaza peptydyloargininy 4 (PAD4), które katalizują konwersję argininy do cytruliny, są głównym źródłem cytrulinowanych antygenów. Szczególnie we wczesnych stadiach choroby u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów w stawach objętych stanem zapalnym występuje duża liczba neutrofili, które mogą lokalnie wytwarzać NET.

Pacjenci z reumatoidalnym zapaleniem stawów mają podwyższony poziom NET we krwi, co koreluje z poziomem przeciwciał przeciwko białku cytruliny (ACPA) i innymi markerami ogólnoustrojowego stanu zapalnego.

Neutrofile w ogólnoustrojowym autozapaleniu

Reakcje zapalne wpływają przede wszystkim na wrodzone komórki odpornościowe, takie jak neutrofile, które są główną przyczyną chorób autozapalnych. Ostatnie badania sugerują, że dokładne rozróżnienie między zapaleniem autozapalnym a autoimmunizacją może być trudne. Zamiast dwóch oddzielnych zdarzeń, procesy te mogą stanowić skrajne spektrum stanu zapalnego.

Niedobór deaminazy adenozyny 2

Deaminaza adenozyny 2 (ADA2) jest białkiem odpowiedzialnym za degradację zewnątrzkomórkowej adenozyny i ulega ekspresji głównie w komórkach mieloidalnych. Niedobór deaminazy adenozyny (DADA2) charakteryzuje się monogenowym zapaleniem naczyń spowodowanym bialleliczną mutacją w genie ADA2.

DADA2 ma różnorodne objawy kliniczne, w tym zapalenie naczyń i zapalenie autozapalne. Dodatkowo, w związku z niższą aktywnością białka mutacji ADA2, wzrasta zewnątrzkomórkowe stężenie adenozyny, co może prowadzić do rozwoju NET poprzez wiązanie się z receptorami adenozynowymi neutrofilów A1 i A3.

Osoby cierpiące na DADA2 mają również wyższy poziom krążących cząstek LDG, które mogą tworzyć NET. W porównaniu do NET pochodzących ze zdrowych kontroli, te NET powodują, że makrofagi wytwarzają więcej zapalnych substancji chemicznych, takich jak czynnik martwicy nowotworu (TNF), co może wynikać z różnic w składzie molekularnym NET.

Syndrom PAPA

Ropopochodne zapalenie stawów, ropne zapalenie skóry zgorzelinowe i zespół trądzikowy (PAPA) mogą objawiać się na różne sposoby, w tym zapaleniem stawów obejmującym sterylne gromadzenie się neutrofili w stawach. Schorzenie to jest powszechnie diagnozowane u dzieci.

W kilku badaniach stwierdzono zwiększoną produkcję NET i zmniejszony klirens NET w neutrofilach pacjentów z zespołem PAPA. Co więcej, neutrofile u pacjentów z zespołem PAPA są bardziej wrażliwe na interleukinę 1 (IL-1) w porównaniu z poziomem neutrofili u zdrowych osób kontrolnych. Inkubacja tych neutrofili z anakinrą, antagonistą receptora IL-1, może hamować tworzenie się NET.

W biopsjach skóry pacjentów z zespołem PAPA wykryto pozostałości NET, które zaatakowały skórę i są powiązane z cytokinami zapalnymi i zwiększoną odpowiedzią transkrypcyjną neutrofili. Ogólnie donoszono o związku między IL-1 a rozregulowaną odpowiedzią neutrofilów w patogenezie zespołu PAPA.

Wnioski

Obecne badanie donosi, że neutrofile pełnią ważną funkcję w różnych chorobach zapalnych. Działając na tkanki w celu promowania środowiska zapalnego i wytwarzając neoepitopy, neutrofile odgrywają kluczową rolę w inicjacji i postępie chorób autoimmunologicznych.

Odniesienie:

• Wigerblad, G., Kaplan, MJ (2022). Extrazelluläre Neutrophilenfallen bei systemischen Autoimmun- und autoinflammatorischen Erkrankungen. Nature Reviews Immunologie. doi:10.1038/s41577-022-00787-0

.