Prezentare generală a rolului neutrofilelor în bolile autoimune și autoinflamatorii sistemice

Prezentare generală a rolului neutrofilelor în bolile autoimune și autoinflamatorii sistemice

Într-una actuală Nature Reviews Imunologie Într-un studiu de jurnal, cercetătorii evaluează rolul capcanelor extracelulare pentru neutrofile (NET) în bolile autoimune și autoinflamatorii sistemice.

Învăţa: Capcane extracelulare pentru neutrofile în boli autoimune și autoinflamatorii sistemice.Sursa imagine: Luca9257 / Shutterstock.com

fundal

Cercetări recente au arătat că neutrofilele, în special NET, ​​eliberate la activare, joacă un rol critic în dezvoltarea și progresia bolilor autoimune sistemice și în dezvoltarea răspunsurilor inflamatorii complexe care provoacă leziuni ale organelor.

Prin moartea celulară dereglată a celulelor neutrofile, autoantigenele pot fi modificate și prezentați sistemului imunitar adaptativ. Datorită tehnologiilor noi care permit o evaluare mai bună a neutrofilelor, complexitatea biologiei neutrofilelor și dereglarea acesteia pot fi acum mai bine înțelese.

NET în bolile autoimune sistemice

În bolile autoimune sistemice, sistemul imunitar nu poate distinge între el însuși și non-sine și răspunde și dăunează la mai multe țesuturi și organe, inclusiv articulații, rinichi și vase de sânge.

Numeroase studii au legat neutrofilele de patogenia autoimunității sistemice. Atât în ​​modelele de boli umane, cât și în cele animale, aceste celule imunitare sunt adesea localizate în zonele de inflamație a țesuturilor, unde susțin răspunsul inflamator.

În special, formarea NET-urilor a atras atenția datorită asocierii sale cu autoimunitatea. Multe dintre autoantigenele produse de neutrofile în NET, inclusiv acidul dezoxiribonucleic dublu catenar (ADN), peptidele citrulinate, histonele, mieloperoxidaza (MPO) și proteinaza 3 (PRTN3), sunt cunoscute a fi vizate de sistemul imunitar adaptativ, așa cum se observă în autoimunitatea sistemică.

Lupus eritematos sistemic (LES)

LES este o boală autoimună sistemică cu un răspuns puternic la interferon de tip I care prezintă o autoreactivitate ridicată față de acizii nucleici și alte componente nucleare și intracelulare. Pielea, articulațiile sinoviale, rinichii, plămânii, vasele de sânge și inima sunt câteva dintre numeroasele organe afectate de această inflamație pe scară largă, ceea ce o face o boală autoimună sistemică clasică.

Pe măsură ce starea se agravează, expresia genei specifice neutrofilelor este crescută în populațiile de neutrofile ale pacienților cu LES, comparativ cu martorii sănătoși. În plus, neutrofilele de la persoanele cu LES prezintă un metabolism oxidativ anormal, apoptoză crescută și clearance fagocitar redus.

În comparație cu NET produse din neutrofile cu densitate normală, granulocitele cu densitate scăzută (LDG) de la indivizii cu LES prezintă o tendință mai mare de a produce NET ex vivo. Au concentrații mai mari de autoantigene modificate și molecule de stimulare a imunității.

Artrita reumatoidă

Fiind cea mai frecventă boală autoimună sistemică, artrita reumatoidă reprezintă o povară majoră pentru pacienți și societate. Această boală nu numai că afectează adesea țesuturile extraarticulare, cum ar fi plămânii și sistemul vascular, dar afectează în mod deosebit și articulațiile sinoviale, care pot duce la dizabilități semnificative dacă sunt tratate inadecvat.

Deoarece neutrofilele produc enzime precum peptidillarginina deiminaza 4 (PAD4), care catalizează conversia argininei în citrulină, ele sunt o sursă majoră de antigene citrulinate. În special în stadiile incipiente ale bolii, pacienții cu poliartrită reumatoidă au o abundență de neutrofile în articulațiile inflamate, care pot produce local NET.

Pacienții cu poliartrită reumatoidă au niveluri crescute de NET în sânge, care se corelează cu nivelurile de anticorpi anti-proteină citrulină (ACPA) și alți markeri inflamatori sistemici.

Neutrofile în autoinflamația sistemică

Răspunsurile inflamatorii afectează în primul rând celulele imune înnăscute, cum ar fi neutrofilele, care sunt cauza principală a bolilor autoinflamatorii. Studii recente sugerează că distingerea cu precizie între autoinflamație și autoimunitate poate fi o provocare. Mai degrabă decât două evenimente separate, aceste procese pot fi extremele unui spectru inflamator.

Deficit de adenozin deaminaza 2

Adenozin deaminaza 2 (ADA2) este o proteină responsabilă de degradarea adenozinei extracelulare și este exprimată în principal de celulele mieloide. Deficitul de adenozin deaminază (DADA2) este caracterizat de vasculită monogenă cauzată de o mutație bialelică a genei ADA2.

DADA2 are o varietate de manifestări clinice, inclusiv vasculită și autoinflamație. În plus, datorită activității proteice mai scăzute a mutației ADA2, nivelurile extracelulare de adenozină cresc, ceea ce poate duce la dezvoltarea NET prin legarea de receptorii de adenozină neutrofili A1 și A3.

Persoanele care suferă de DADA2 au, de asemenea, niveluri mai ridicate de LDG-uri circulante, care pot forma NET. În comparație cu NET-urile derivate din controale sănătoase, aceste NET-uri fac ca macrofagele să producă mai multe substanțe chimice inflamatorii, cum ar fi factorul de necroză tumorală (TNF), care se poate datora variațiilor compoziției moleculare a NET-urilor.

sindromul PAPA

Artrita piogenă, pioderma gangrenoasă și sindromul acneic (PAPA) se pot manifesta într-o varietate de moduri, inclusiv artrita care implică acumularea articulară sterilă de neutrofile. Această afecțiune este frecvent diagnosticată la copii.

Mai multe studii au constatat creșterea producției de NET și scăderea clearance-ului NET la neutrofile de la pacienții cu sindrom PAPA. În plus, neutrofilele la pacienții cu sindrom PAPA răspund mai mult la interleukina 1 (IL-1) în comparație cu nivelurile de neutrofile la martorii sănătoși. Incubarea acestor neutrofile cu anakinra, un antagonist al receptorului IL-1, poate suprima formarea NET.

În biopsiile de piele de la pacienții cu sindrom PAPA, s-au găsit resturi de NET care au invadat pielea și sunt asociate cu citokine inflamatorii și răspunsuri transcripționale crescute ale neutrofilelor. În general, a fost raportată o asociere între IL-1 și răspunsurile neutrofile dereglate în patogeneza sindromului PAPA.

Concluzii

Studiul actual arată că neutrofilele au o funcție importantă în diferite boli inflamatorii. Prin țintirea țesuturilor pentru a promova un mediu inflamator și producând neoepitopi, neutrofilele joacă un rol critic în inițierea și progresia bolilor autoimune.

Referinţă:

• Wigerblad, G., Kaplan, MJ (2022). Extrazelluläre Neutrophilenfallen bei systemischen Autoimmun- und autoinflammatorischen Erkrankungen. Nature Reviews Immunologie. doi:10.1038/s41577-022-00787-0

.