Prehľad úlohy neutrofilov pri systémových autoimunitných a autozápalových ochoreniach

Prehľad úlohy neutrofilov pri systémových autoimunitných a autozápalových ochoreniach

V aktuálnom Nature Reviews Immunology V časopisovej štúdii výskumníci hodnotia úlohu extracelulárnych pascí neutrofilov (NET) pri systémových autoimunitných a autozápalových ochoreniach.

Naučte sa: Extracelulárne pasce neutrofilov pri systémových autoimunitných a autozápalových ochoreniach.Zdroj obrázkov: Luca9257 / Shutterstock.com

pozadia

Nedávny výskum ukázal, že neutrofily, najmä NET, uvoľnené po aktivácii, hrajú rozhodujúcu úlohu vo vývoji a progresii systémových autoimunitných ochorení a vo vývoji komplexných zápalových reakcií, ktoré spôsobujú poškodenie orgánov.

Prostredníctvom dysregulovanej bunkovej smrti neutrofilných buniek môžu byť autoantigény modifikované a prezentované adaptívnemu imunitnému systému. Vďaka novým technológiám, ktoré umožňujú lepšie hodnotenie neutrofilov, možno teraz lepšie pochopiť zložitosť biológie neutrofilov a ich dysreguláciu.

NET pri systémových autoimunitných ochoreniach

Pri systémových autoimunitných ochoreniach imunitný systém nedokáže rozlíšiť medzi sebou a nevlastným a reaguje a poškodzuje viaceré tkanivá a orgány vrátane kĺbov, obličiek a krvných ciev.

Početné štúdie spájajú neutrofily s patogenézou systémovej autoimunity. V modeloch chorôb ľudí aj zvierat sa tieto imunitné bunky často nachádzajú v oblastiach zápalu tkaniva, kde podporujú zápalovú reakciu.

Najmä tvorba NET pritiahla pozornosť kvôli jej asociácii s autoimunitou. O mnohých autoantigénoch produkovaných neutrofilmi v NET, vrátane dvojvláknovej deoxyribonukleovej kyseliny (DNA), citrulinovaných peptidov, histónov, myeloperoxidázy (MPO) a proteinázy 3 (PRTN3), je známe, že sú cielené adaptívnym imunitným systémom, ako je vidieť pri systémovej autoimunite.

Systémový lupus erythematosus (SLE)

SLE je systémové autoimunitné ochorenie so silnou odpoveďou na interferón typu I, ktoré vykazuje vysokú autoreaktivitu voči nukleovým kyselinám a iným jadrovým a intracelulárnym zložkám. Koža, synoviálne kĺby, obličky, pľúca, cievy a srdce sú niektoré z mnohých orgánov postihnutých týmto rozšíreným zápalom, čo z neho robí klasické systémové autoimunitné ochorenie.

Keď sa stav zhoršuje, expresia génu špecifického pre neutrofily sa zvyšuje v neutrofilných populáciách pacientov so SLE v porovnaní so zdravými kontrolami. Okrem toho neutrofily ľudí so SLE vykazujú abnormálny oxidačný metabolizmus, zvýšenú apoptózu a znížený fagocytárny klírens.

V porovnaní s NET produkovanými z neutrofilov s normálnou hustotou vykazujú granulocyty s nízkou hustotou (LDG) od jedincov so SLE vyššiu tendenciu produkovať NET ex vivo. Majú vyššie koncentrácie modifikovaných autoantigénov a imunostimulačných molekúl.

Reumatoidná artritída

Ako najbežnejšie systémové autoimunitné ochorenie predstavuje reumatoidná artritída veľkú záťaž pre pacientov a spoločnosť. Toto ochorenie nielenže často postihuje mimokĺbové tkanivá, ako sú pľúca a cievny systém, ale postihuje najmä synoviálne kĺby, čo môže pri nedostatočnej liečbe viesť k značnému postihnutiu.

Pretože neutrofily produkujú enzýmy, ako je peptidylarginín deimináza 4 (PAD4), ktoré katalyzujú premenu arginínu na citrulín, sú hlavným zdrojom citrulínových antigénov. Najmä v počiatočných štádiách ochorenia majú pacienti s reumatoidnou artritídou vo svojich zapálených kĺboch ​​množstvo neutrofilov, ktoré môžu lokálne produkovať NET.

Pacienti s reumatoidnou artritídou majú zvýšené hladiny NET v krvi, ktoré korelujú s hladinami protilátok proti citrulínovému proteínu (ACPA) a iných systémových zápalových markerov.

Neutrofily pri systémovom autozápale

Zápalové reakcie primárne ovplyvňujú vrodené imunitné bunky, ako sú neutrofily, ktoré sú hlavnou príčinou autozápalových ochorení. Nedávne štúdie naznačujú, že presné rozlíšenie medzi autozápalom a autoimunitou môže byť náročné. Namiesto dvoch oddelených udalostí môžu byť tieto procesy extrémami zápalového spektra.

Nedostatok adenozíndeaminázy 2

Adenozíndeamináza 2 (ADA2) je proteín zodpovedný za degradáciu extracelulárneho adenozínu a je exprimovaný hlavne myeloidnými bunkami. Nedostatok adenozíndeaminázy (DADA2) je charakterizovaný monogénnou vaskulitídou spôsobenou bialelickou mutáciou v géne ADA2.

DADA2 má rôzne klinické prejavy vrátane vaskulitídy a autozápalu. Navyše v dôsledku nižšej proteínovej aktivity mutácie ADA2 sa zvyšujú hladiny extracelulárneho adenozínu, čo môže viesť k rozvoju NET väzbou na receptory adenozínu A1 a A3 neutrofilov.

Ľudia trpiaci DADA2 majú tiež vyššie hladiny cirkulujúcich LDG, ktoré môžu vytvárať NET. V porovnaní s NET odvodenými od zdravých kontrol tieto NET spôsobujú, že makrofágy produkujú viac zápalových chemikálií, ako je faktor nekrózy nádorov (TNF), čo môže byť spôsobené zmenami v molekulárnom zložení NET.

PAPA syndróm

Pyogénna artritída, pyoderma gangrenosum a syndróm akné (PAPA) sa môžu prejaviť rôznymi spôsobmi, vrátane artritídy zahŕňajúcej sterilné nahromadenie neutrofilov v kĺboch. Tento stav je bežne diagnostikovaný u detí.

Niekoľko štúdií zistilo zvýšenú produkciu NET a znížený klírens NET v neutrofiloch od pacientov so syndrómom PAPA. Okrem toho neutrofily u pacientov s PAPA syndrómom lepšie reagujú na interleukín 1 (IL-1) v porovnaní s hladinami neutrofilov u zdravých kontrol. Inkubácia týchto neutrofilov s anakinrou, antagonistom IL-1 receptora, môže potlačiť tvorbu NET.

V biopsiách kože od pacientov so syndrómom PAPA sa našli zvyšky NET, ktoré prenikli do kože a sú spojené so zápalovými cytokínmi a zvýšenými transkripčnými odpoveďami neutrofilov. Celkovo bola hlásená súvislosť medzi IL-1 a dysregulovanými neutrofilnými odpoveďami v patogenéze syndrómu PAPA.

Závery

Súčasná štúdia uvádza, že neutrofily majú dôležitú funkciu pri rôznych zápalových ochoreniach. Zacielením na tkanivá na podporu zápalového prostredia a produkciu neoepitopov hrajú neutrofily rozhodujúcu úlohu pri iniciácii a progresii autoimunitných ochorení.

Referencia:

• Wigerblad, G., Kaplan, MJ (2022). Extrazelluläre Neutrophilenfallen bei systemischen Autoimmun- und autoinflammatorischen Erkrankungen. Nature Reviews Immunologie. doi:10.1038/s41577-022-00787-0

.