Pregled vloge nevtrofilcev pri sistemskih avtoimunskih in avtoinflamatornih boleznih

Pregled vloge nevtrofilcev pri sistemskih avtoimunskih in avtoinflamatornih boleznih

V aktualnem Nature Reviews Imunologija V revijalni študiji raziskovalci ocenjujejo vlogo zunajceličnih pasti nevtrofilcev (NET) pri sistemskih avtoimunskih in avtoinflamatornih boleznih.

Naučite se: Zunajcelične pasti nevtrofilcev pri sistemskih avtoimunskih in avtoinflamatornih boleznih.Vir slike: Luca9257 / Shutterstock.com

ozadje

Nedavne raziskave so pokazale, da imajo nevtrofilci, zlasti NET, ki se sproščajo ob aktivaciji, ključno vlogo pri razvoju in napredovanju sistemskih avtoimunskih bolezni ter pri razvoju kompleksnih vnetnih odzivov, ki povzročajo poškodbe organov.

Z neregulirano celično smrtjo nevtrofilnih celic se lahko avtoantigeni spremenijo in predstavijo prilagodljivemu imunskemu sistemu. Zahvaljujoč novim tehnologijam, ki omogočajo boljšo oceno nevtrofilcev, je zdaj mogoče bolje razumeti kompleksnost biologije nevtrofilcev in njihovo disregulacijo.

NET pri sistemskih avtoimunskih boleznih

Pri sistemskih avtoimunskih boleznih imunski sistem ne more razlikovati med samim seboj in ne-seboj ter se odziva in poškoduje več tkiv in organov, vključno s sklepi, ledvicami in krvnimi žilami.

Številne študije povezujejo nevtrofilce s patogenezo sistemske avtoimunosti. V modelih bolezni pri ljudeh in živalih so te imunske celice pogosto locirane na območjih vnetja tkiva, kjer podpirajo vnetni odziv.

Zlasti je nastanek NET pritegnil pozornost zaradi svoje povezanosti z avtoimunostjo. Znano je, da so številni avtoantigeni, ki jih proizvajajo nevtrofilci v NET, vključno z dvoverižno deoksiribonukleinsko kislino (DNA), citruliniranimi peptidi, histoni, mieloperoksidazo (MPO) in proteinazo 3 (PRTN3), tarča adaptivnega imunskega sistema, kot je razvidno iz sistemske avtoimunosti.

Sistemski eritematozni lupus (SLE)

SLE je sistemska avtoimunska bolezen z močnim odzivom na interferon tipa I, ki kaže visoko avtoreaktivnost proti nukleinskim kislinam in drugim jedrskim in intracelularnim komponentam. Koža, sinovialni sklepi, ledvice, pljuča, krvne žile in srce so nekateri od številnih organov, ki jih prizadene to razširjeno vnetje, zaradi česar je klasična sistemska avtoimunska bolezen.

Ko se stanje poslabša, se v populaciji nevtrofilcev bolnikov s SLE poveča ekspresija genov, specifičnih za nevtrofilce, v primerjavi z zdravimi kontrolnimi osebami. Poleg tega imajo nevtrofilci ljudi s SLE nenormalen oksidativni metabolizem, povečano apoptozo in zmanjšan očistek fagocitov.

V primerjavi z NET, proizvedenimi iz nevtrofilcev normalne gostote, kažejo granulociti z nizko gostoto (LDG) posameznikov s SLE večjo nagnjenost k tvorbi NET ex vivo. Imajo višje koncentracije modificiranih avtoantigenov in imunostimulirajočih molekul.

revmatoidni artritis

Revmatoidni artritis kot najpogostejša sistemska avtoimunska bolezen predstavlja veliko breme za bolnike in družbo. Ta bolezen pogosto ne prizadene le izvensklepnih tkiv, kot so pljuča in žilni sistem, ampak še posebej prizadene sinovialne sklepe, kar lahko ob neustreznem zdravljenju povzroči resne invalidnosti.

Ker nevtrofilci proizvajajo encime, kot je peptidilarginin deiminaza 4 (PAD4), ki katalizirajo pretvorbo arginina v citrulin, so glavni vir citruliniranih antigenov. Zlasti v zgodnjih fazah bolezni imajo bolniki z revmatoidnim artritisom v vnetih sklepih obilico nevtrofilcev, ki lahko lokalno proizvajajo NET.

Bolniki z revmatoidnim artritisom imajo povečane ravni NET v krvi, ki so v korelaciji z ravnmi protiteles proti citrulinskemu proteinu (ACPA) in drugih sistemskih vnetnih markerjev.

Nevtrofilci pri sistemskem avtovnetju

Vnetni odzivi prizadenejo predvsem prirojene imunske celice, kot so nevtrofilci, ki so glavni vzrok za avtovnetne bolezni. Nedavne študije kažejo, da je natančno razlikovanje med avtovnetjem in avtoimunostjo lahko izziv. Ti procesi so lahko skrajnosti vnetnega spektra namesto dveh ločenih dogodkov.

Pomanjkanje adenozin deaminaze 2

Adenozin deaminaza 2 (ADA2) je protein, ki je odgovoren za razgradnjo zunajceličnega adenozina in se izraža predvsem v mieloidnih celicah. Za pomanjkanje adenozin deaminaze (DADA2) je značilen monogeni vaskulitis, ki ga povzroča bialelna mutacija v genu ADA2.

DADA2 ima različne klinične manifestacije, vključno z vaskulitisom in avtoinflamacijo. Poleg tega se zaradi nižje proteinske aktivnosti mutacije ADA2 povečajo ravni zunajceličnega adenozina, kar lahko privede do razvoja NET z vezavo na nevtrofilne A1 in A3 adenozinske receptorje.

Ljudje, ki trpijo za DADA2, imajo tudi višje ravni krožečih LDG, ki lahko tvorijo NET. V primerjavi z NET-ji, pridobljenimi iz zdravih kontrol, ti NET-ji povzročijo, da makrofagi proizvajajo več vnetnih kemikalij, kot je faktor tumorske nekroze (TNF), kar je lahko posledica variacij v molekularni sestavi NET-jev.

PAPA sindrom

Piogeni artritis, pyoderma gangrenosum in sindrom aken (PAPA) se lahko kažejo na različne načine, vključno z artritisom, ki vključuje kopičenje nevtrofilcev v sterilnem sklepu. To stanje se pogosto diagnosticira pri otrocih.

Več študij je pokazalo povečano proizvodnjo NET in zmanjšan očistek NET v nevtrofilcih bolnikov s sindromom PAPA. Poleg tega se nevtrofilci pri bolnikih s sindromom PAPA bolj odzivajo na interlevkin 1 (IL-1) v primerjavi z ravnmi nevtrofilcev pri zdravih kontrolnih osebah. Inkubacija teh nevtrofilcev z anakinro, antagonistom receptorja IL-1, lahko zavre tvorbo NET.

V kožnih biopsijah bolnikov s PAPA sindromom so odkrili ostanke NET, ki so vdrli v kožo in so povezani z vnetnimi citokini in povečanimi transkripcijskimi odzivi nevtrofilcev. Na splošno so poročali o povezavi med IL-1 in disreguliranimi odzivi nevtrofilcev v patogenezi sindroma PAPA.

Sklepi

Trenutna študija poroča, da imajo nevtrofilci pomembno funkcijo pri različnih vnetnih boleznih. Z usmerjanjem v tkiva za spodbujanje vnetnega okolja in proizvodnjo neoepitopa imajo nevtrofilci ključno vlogo pri začetku in napredovanju avtoimunskih bolezni.

Referenca:

• Wigerblad, G., Kaplan, MJ (2022). Extrazelluläre Neutrophilenfallen bei systemischen Autoimmun- und autoinflammatorischen Erkrankungen. Nature Reviews Immunologie. doi:10.1038/s41577-022-00787-0

.