Översikt över neutrofilers roll i systemiska autoimmuna och autoinflammatoriska sjukdomar

Översikt över neutrofilers roll i systemiska autoimmuna och autoinflammatoriska sjukdomar

I en aktuell Naturrecensioner Immunologi I en tidskriftsstudie utvärderar forskare rollen av extracellulära neutrofilfällor (NET) i systemiska autoimmuna och autoinflammatoriska sjukdomar.

Lära sig: Extracellulära neutrofilfällor i systemiska autoimmuna och autoinflammatoriska sjukdomar.Bildkälla: Luca9257 / Shutterstock.com

bakgrund

Ny forskning har visat att neutrofiler, särskilt NET, som frigörs vid aktivering, spelar en avgörande roll i utvecklingen och progressionen av systemiska autoimmuna sjukdomar och i utvecklingen av komplexa inflammatoriska svar som orsakar organskador.

Genom den oreglerade celldöden hos neutrofila celler kan autoantigener modifieras och presenteras för det adaptiva immunsystemet. Tack vare nya teknologier som möjliggör bättre bedömning av neutrofiler kan komplexiteten i neutrofilbiologin och dess dysreglering nu bättre förstås.

NET i systemiska autoimmuna sjukdomar

Vid systemiska autoimmuna sjukdomar kan immunsystemet inte skilja på sig själv och icke-jaget och reagerar på och skadar flera vävnader och organ, inklusive leder, njurar och blodkärl.

Många studier har kopplat neutrofiler till patogenesen av systemisk autoimmunitet. I både mänskliga och djursjukdomsmodeller är dessa immunceller ofta lokaliserade i områden med vävnadsinflammation, där de stödjer det inflammatoriska svaret.

Framför allt har bildandet av NET väckt uppmärksamhet på grund av dess koppling till autoimmunitet. Många av de autoantigener som produceras av neutrofiler i NET, inklusive dubbelsträngad deoxiribonukleinsyra (DNA), citrullinerade peptider, histoner, myeloperoxidas (MPO) och proteinas 3 (PRTN3), är kända för att vara målinriktade av det adaptiva immunsystemet, vilket ses i systemisk autoimmunitet.

Systemisk lupus erythematosus (SLE)

SLE är en systemisk autoimmun sjukdom med ett starkt interferonsvar av typ I som uppvisar hög autoreaktivitet mot nukleinsyror och andra nukleära och intracellulära komponenter. Hud, synovialleder, njurar, lungor, blodkärl och hjärta är några av de många organ som påverkas av denna utbredda inflammation, vilket gör det till en klassisk systemisk autoimmun sjukdom.

När tillståndet förvärras ökar neutrofilspecifikt genuttryck i neutrofilpopulationerna hos SLE-patienter jämfört med friska kontroller. Dessutom uppvisar neutrofiler från personer med SLE onormal oxidativ metabolism, ökad apoptos och minskad fagocytisk clearance.

Jämfört med NET producerade från neutrofiler med normal densitet visar lågdensitetsgranulocyter (LDG) från individer med SLE en högre benägenhet att producera NET ex vivo. De har högre koncentrationer av modifierade autoantigener och immunstimulerande molekyler.

Ledgångsreumatism

Som den vanligaste systemiska autoimmuna sjukdomen utgör reumatoid artrit en stor börda för patienter och samhället. Denna sjukdom påverkar inte bara ofta extraartikulära vävnader som lungorna och kärlsystemet, utan påverkar också synoviallederna, vilket kan leda till betydande funktionsnedsättningar om de behandlas otillräckligt.

Eftersom neutrofiler producerar enzymer som peptidylarginindeiminas 4 (PAD4), som katalyserar omvandlingen av arginin till citrullin, är de en viktig källa till citrullinerade antigener. Speciellt i de tidiga stadierna av sjukdomen har patienter med reumatoid artrit ett överflöd av neutrofiler i sina inflammerade leder, som lokalt kan producera NET.

Patienter med reumatoid artrit har ökade nivåer av NET i blodet, vilket korrelerar med nivåer av anti-citrullinproteinantikroppar (ACPA) och andra systemiska inflammatoriska markörer.

Neutrofiler vid systemisk autoinflammation

Inflammatoriska svar påverkar i första hand medfödda immunceller som neutrofiler, som är den främsta orsaken till autoinflammatoriska sjukdomar. Nyligen genomförda studier tyder på att det kan vara utmanande att exakt skilja mellan autoinflammation och autoimmunitet. Snarare än två separata händelser kan dessa processer vara ytterligheterna av ett inflammatoriskt spektrum.

Adenosindeaminas 2-brist

Adenosindeaminas 2 (ADA2) är ett protein som ansvarar för nedbrytningen av extracellulärt adenosin och uttrycks huvudsakligen av myeloidceller. Adenosindeaminasbrist (DADA2) kännetecknas av monogen vaskulit orsakad av en biallel mutation i ADA2-genen.

DADA2 har en mängd olika kliniska manifestationer, inklusive vaskulit och autoinflammation. På grund av den lägre proteinaktiviteten hos ADA2-mutationen ökar dessutom extracellulära adenosinnivåer, vilket kan leda till utvecklingen av NET genom att binda till neutrofil A1- och A3-adenosinreceptorer.

Människor som lider av DADA2 har också högre nivåer av cirkulerande LDG, som kan bilda NET. Jämfört med NET som härrör från friska kontroller, orsakar dessa NET att makrofager producerar mer inflammatoriska kemikalier som tumörnekrosfaktor (TNF), vilket kan bero på variationer i den molekylära sammansättningen av NET.

PAPA-syndrom

Pyogen artrit, pyoderma gangrenosum och aknesyndrom (PAPA) kan manifestera sig på en mängd olika sätt, inklusive artrit som involverar steril ledansamling av neutrofiler. Detta tillstånd diagnostiseras ofta hos barn.

Flera studier har funnit ökad NET-produktion och minskat NET-clearance hos neutrofiler från patienter med PAPA-syndrom. Dessutom är neutrofiler hos patienter med PAPA-syndrom mer känsliga för interleukin 1 (IL-1) jämfört med neutrofilnivåer hos friska kontroller. Inkubation av dessa neutrofiler med anakinra, en IL-1-receptorantagonist, kan undertrycka NET-bildning.

I hudbiopsier från patienter med PAPA-syndrom har NET-rester hittats som har invaderat huden och är associerade med inflammatoriska cytokiner och ökade neutrofila transkriptionssvar. Sammantaget har ett samband mellan IL-1 och dysregulerade neutrofila svar i patogenesen av PAPA-syndrom rapporterats.

Slutsatser

Den aktuella studien rapporterar att neutrofiler har en viktig funktion vid olika inflammatoriska sjukdomar. Genom att rikta in sig på vävnader för att främja en inflammatorisk miljö och producera neoepitoper, spelar neutrofiler en avgörande roll i initieringen och progressionen av autoimmuna sjukdomar.

Hänvisning:

• Wigerblad, G., Kaplan, MJ (2022). Extrazelluläre Neutrophilenfallen bei systemischen Autoimmun- und autoinflammatorischen Erkrankungen. Nature Reviews Immunologie. doi:10.1038/s41577-022-00787-0

.