中性粒细胞在系统性自身免疫和自身炎症疾病中的作用概述

中性粒细胞在系统性自身免疫和自身炎症疾病中的作用概述

在当前的一个 自然评论免疫学 在一项期刊研究中，研究人员评估了细胞外中性粒细胞陷阱（NET）在系统性自身免疫和自身炎症性疾病中的作用。

学习： 细胞外中性粒细胞捕获系统性自身免疫和自身炎症疾病。图片来源：Luca9257 / Shutterstock.com

背景

最近的研究表明，中性粒细胞，特别是激活后释放的NET，在系统性自身免疫性疾病的发生和进展以及导致器官损伤的复杂炎症反应的发生中发挥着关键作用。

通过中性粒细胞的细胞死亡失调，自身抗原可以被修饰并呈递给适应性免疫系统。 得益于能够更好地评估中性粒细胞的新技术，现在可以更好地理解中性粒细胞生物学的复杂性及其失调。

NETs在系统性自身免疫性疾病中的作用

在系统性自身免疫性疾病中，免疫系统无法区分自身和非自身，并对多个组织和器官做出反应并造成损害，包括关节、肾脏和血管。

许多研究已将中性粒细胞与系统性自身免疫的发病机制联系起来。 在人类和动物疾病模型中，这些免疫细胞通常位于组织炎症区域，在那里它们支持炎症反应。

特别是，NETs 的形成因其与自身免疫的相关性而引起人们的关注。 NET 中的中性粒细胞产生的许多自身抗原，包括双链脱氧核糖核酸 (DNA)、瓜氨酸肽、组蛋白、髓过氧化物酶 (MPO) 和蛋白酶 3 (PRTN3)，已知是适应性免疫系统的目标，如系统性自身免疫中所见。

系统性红斑狼疮（SLE）

SLE 是一种系统性自身免疫性疾病，具有强烈的 I 型干扰素反应，对核酸和其他核和细胞内成分表现出高自身反应性。 皮肤、滑膜关节、肾脏、肺、血管和心脏是受这种广泛炎症影响的众多器官中的一部分，使其成为一种典型的系统性自身免疫性疾病。

随着病情恶化，与健康对照相比，SLE 患者的中性粒细胞特异性基因表达增加。 此外，系统性红斑狼疮患者的中性粒细胞表现出氧化代谢异常、细胞凋亡增加和吞噬细胞清除减少。

与正常密度中性粒细胞产生的 NET 相比，SLE 患者的低密度粒细胞 (LDG) 显示出更高的离体产生 NET 的倾向。 它们具有更高浓度的修饰自身抗原和免疫刺激分子。

类风湿关节炎

作为最常见的系统性自身免疫性疾病，类风湿性关节炎给患者和社会带来了重大负担。这种疾病不仅经常影响肺和血管系统等关节外组织，而且特别影响滑膜关节，如果治疗不当，可能会导致严重残疾。

由于中性粒细胞产生肽基精氨酸脱亚胺酶 4 (PAD4) 等酶，可催化精氨酸转化为瓜氨酸，因此中性粒细胞是瓜氨酸抗原的主要来源。 尤其是在疾病的早期阶段，类风湿关节炎患者的发炎关节中存在大量的中性粒细胞，可以局部产生NET。

类风湿关节炎患者血液中的 NET 水平升高，这与抗瓜氨酸蛋白抗体 (ACPA) 和其他全身炎症标志物的水平相关。

全身性自身炎症中的中性粒细胞

炎症反应主要影响中性粒细胞等先天免疫细胞，这是自身炎症性疾病的主要原因。 最近的研究表明，准确区分自身炎症和自身免疫可能具有挑战性。 这些过程可能是炎症谱系的极端情况，而不是两个独立的事件。

腺苷脱氨酶2缺乏症

腺苷脱氨酶 2 (ADA2) 是一种负责降解细胞外腺苷的蛋白质，主要由骨髓细胞表达。 腺苷脱氨酶缺乏症 (DADA2) 的特征是 ADA2 基因双等位基因突变引起的单基因血管炎。

DADA2有多种临床表现，包括血管炎和自身炎症。 此外，由于ADA2突变的蛋白活性较低，细胞外腺苷水平增加，这可能通过与中性粒细胞A1和A3腺苷受体结合而导致NET的发展。

患有 DADA2 的人也有较高水平的循环 LDG，这些 LDG 可以形成 NET。 与来自健康对照的 NET 相比，这些 NET 导致巨噬细胞产生更多炎症化学物质，例如肿瘤坏死因子 (TNF)，这可能是由于 NET 分子组成的变化所致。

PAPA综合征

化脓性关节炎、坏疽性脓皮病和痤疮综合征 (PAPA) 可以多种方式表现，包括涉及中性粒细胞无菌性关节积聚的关节炎。 这种情况通常在儿童中诊断出来。

多项研究发现，PAPA 综合征患者的中性粒细胞中 NET 产生增加，而 NET 清除率降低。 此外，与健康对照组的中性粒细胞水平相比，PAPA 综合征患者的中性粒细胞对白细胞介素 1 (IL-1) 的反应更敏感。 将这些中性粒细胞与 IL-1 受体拮抗剂阿那白滞素一起孵育，可以抑制 NET 的形成。

在 PAPA 综合征患者的皮肤活检中，发现 NET 残留物已侵入皮肤，并与炎症细胞因子和中性粒细胞转录反应增加有关。 总体而言，IL-1 与中性粒细胞反应失调在 PAPA 综合征发病机制中的相关性已有报道。

结论

目前的研究报告称，中性粒细胞在多种炎症性疾病中具有重要功能。 通过靶向组织促进炎症环境并产生新表位，中性粒细胞在自身免疫性疾病的发生和进展中发挥着关键作用。

参考：

• Wigerblad, G., Kaplan, MJ (2022). Extrazelluläre Neutrophilenfallen bei systemischen Autoimmun- und autoinflammatorischen Erkrankungen. Nature Reviews Immunologie. doi:10.1038/s41577-022-00787-0

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