Monoklonalt antistof viser effektivitet til at forhindre malariainfektion hos voksne i Afrika

Monoklonalt antistof viser effektivitet til at forhindre malariainfektion hos voksne i Afrika

En dosis af et antistoflægemiddel beskyttede sikkert raske, ikke-gravide voksne mod malariainfektion under en intens seks måneders malariasæson i Mali, Afrika, fandt et klinisk forsøg fra National Institutes of Health. Antistoffet var 88,2 % effektivt til at forhindre infektion over 24 uger, hvilket for første gang demonstrerede, at et monoklonalt antistof kan forhindre malariainfektion i en endemisk region. Disse resultater blev offentliggjort i dag i New England Journal of Medicine og præsenteret på 2022 American Society of Tropical Medicine & Hygiene Annual Meeting i Seattle.

Vi er nødt til at udvide arsenalet af tilgængelige interventioner for at forhindre malariainfektion og fremskynde indsatsen for at udrydde sygdommen. "Disse undersøgelsesresultater tyder på, at et monoklonalt antistof potentielt kan supplere andre foranstaltninger til at beskytte rejsende og sårbare grupper såsom spædbørn, børn og gravide kvinder mod sæsonbestemt malaria og hjælpe med at eliminere malaria fra specifikke geografiske områder."

Anthony S. Fauci, MD, direktør, National Institute of Allergy and Infectious Diseases

NIAID sponsorerede og finansierede undersøgelsen, ledet af Peter D. Crompton, MD, MPH, og Kassoum Kayentao, MD, MPH, Ph.D. blev instrueret. Dr. Crompton er chef for Malaria Infection Biology and Immunity Division i NIAID Laboratory of Immunogenetics, og Dr. Kayentao er professor ved University of Sciences, Techniques and Technologies (USTTB) i Bamako, Mali.

Ifølge Verdenssundhedsorganisationen (WHO) forekom der anslået 241 millioner tilfælde af malaria på verdensplan i 2020, hvilket resulterede i anslået 627.000 dødsfald, hovedsageligt blandt børn i Afrika syd for Sahara. Disse tilfælde omfattede mere end 11 millioner gravide kvinder i Afrika, hvilket resulterede i anslået 819.000 nyfødte med lav fødselsvægt, hvilket øgede risikoen for sygdom og død.

Den eneste malariavaccine, der i øjeblikket anbefales af WHO, kaldet RTS,S (Mosquirix), giver delvis beskyttelse mod klinisk malaria i det tidlige liv, når den administreres i fire doser over 20 måneder til børn i alderen 5 til 17 måneder. Andre lægemidler, der består af små kemiske forbindelser, der effektivt forhindrer malariainfektion, er også tilgængelige for spædbørn og småbørn og rejsende. Behovet for hyppig brug af disse lægemidler kan dog begrænse adhærensen, og fremkomsten af ​​lægemiddelresistens kan også begrænse deres anvendelighed. Derfor er der et presserende behov for nye, hurtigtvirkende lavdosisindgreb, der giver sikker og stærk beskyttelse mod malariainfektion.

Malaria er forårsaget af Plasmodium-parasitter, som overføres til mennesker gennem bid af en inficeret myg. Myggen sprøjter parasitterne ind i huden og blodbanen i en form, der kaldes sporozoitter. Disse migrerer til leveren, hvor de modnes og formerer sig. Den modne parasit spreder sig derefter i hele kroppen via blodbanen og forårsager sygdom. P. falciparum er den Plasmodium-art, der har størst sandsynlighed for at forårsage alvorlige malariainfektioner, som, hvis de ikke behandles omgående, kan resultere i døden.

Fase 2 NIAID-USTTB-studiet evaluerede sikkerheden og effektiviteten af ​​en enkelt intravenøs infusion af et monoklonalt antistof kaldet CIS43LS. Dette antistof har tidligere vist sig at neutralisere P. falciparum-sporozoitter i huden og blodet, før de kan inficere leverceller. Forskere under ledelse af Robert A. Seder, MD, isolerede en naturligt forekommende form af dette antistof fra blodet fra en frivillig, der havde modtaget en malariavaccine, og modificerede derefter antistoffet for at øge dets opholdstid i blodbanen. Dr. Seder er stedfortrædende læge og vicedirektør for NIAID Vaccine Research Center (VRC) og leder af VRC's afdeling for cellulær immunologi.

Fase 2-undersøgelsesholdet rekrutterede 369 raske, ikke-gravide voksne i alderen 18 til 55 år i landdistrikterne Kalifabougou og Torodo i Mali, hvor intens P. falciparum-overførsel typisk forekommer fra juli til december hvert år.

Den første del af undersøgelsen evaluerede sikkerheden af ​​tre forskellige doser af CIS43LS - 5 milligram pr. kg kropsvægt, 10 mg/kg og 40 mg/kg - administreret ved intravenøs infusion hos 18 deltagere i undersøgelsen, med seks deltagere pr. dosisniveau. Undersøgelsesholdet fulgte disse deltagere i 24 uger og fandt ud af, at antistofinfusionerne var sikre og godt tolererede.

Den anden del af undersøgelsen evaluerede effektiviteten af ​​to forskellige doser af CIS43LS sammenlignet med en placebo. Tre hundrede og tredive deltagere blev tilfældigt tildelt til at modtage enten 10 mg/kg af antistoffet, 40 mg/kg eller placebo ved intravenøs infusion. Ingen vidste, hvem der var tildelt hvilken gruppe, før retssagen var afsluttet. Undersøgelsesholdet fulgte disse mennesker i 24 uger og testede deres blod for P. falciparum ugentligt i de første 28 dage og derefter hver anden uge. Enhver deltager, der udviklede symptomatisk malaria under undersøgelsen, modtog standardbehandling fra undersøgelsesholdet.

Forskerne analyserede effektiviteten af ​​CIS43LS på to måder. Baseret på tid til første P. falciparum-infektion i løbet af den 24-ugers undersøgelsesperiode var den høje dosis (40 mg/kg) af CIS43LS 88,2 % effektiv til at forebygge infektion, og den lavere dosis (10 mg/kg) var 75 % effektiv til at forhindre infektion. En analyse af andelen af ​​deltagere inficeret med P. falciparum på et hvilket som helst tidspunkt i løbet af den 24-ugers undersøgelsesperiode viste, at den høje dosis var 76,7 % effektiv til at forhindre infektion, og den lavere dosis var 54,2 % effektiv.

"Disse indledende feltresultater, der viser, at et monoklonalt antistof sikkert giver høj beskyttelse mod intens malariatransmission hos raske voksne, baner vejen for yderligere undersøgelser for at afgøre, om en sådan intervention kan forhindre malariainfektion hos spædbørn, børn og gravide kvinder," sagde Dr. Seder. "Vi håber, at monoklonale antistoffer vil transformere malariaforebyggelse i endemiske regioner."

Dr. Seder og kolleger har udviklet et andet antimalariat monoklonalt antistof, L9LS, som er meget mere potent end CIS43LS og derfor kan administreres i en lavere dosis som en injektion under huden (subkutant) snarere end som en intravenøs infusion. En tidlig NIAID-undersøgelse af L9LS i USA viste, at antistoffet var sikkert og forhindrede malariainfektion i 21 dage hos 15 ud af 17 raske voksne, der blev udsat for P. falciparum i et nøje kontrolleret miljø. To større, NIAID-sponsorerede fase 2-forsøg, der evaluerer sikkerheden og effektiviteten af ​​L9LS hos spædbørn, børn og voksne, er undervejs i Mali og Kenya.

Yderligere information om fase 2-studiet af CIS43LS er tilgængelig på ClinicalTrials.gov under studie-id NCT04329104.

Kilde:

National Institutes of Health

Referencer:

• Kayentao, K., et al. (2022) Sicherheit und Wirksamkeit eines monoklonalen Antikörpers gegen Malaria in Mali. Das New England Journal of Medicine. doi.org/10.1056/NEJMoa2206966.
• Wu, RL, et al. (2022) Niedrigdosierter subkutaner oder intravenöser monoklonaler Antikörper zur Vorbeugung von Malaria. Das New England Journal of Medicine. doi.org/10.1056/NEJMoa2203067.

.