Monoklonal antikropp visar effektivitet för att förhindra malariainfektion hos vuxna i Afrika

Monoklonal antikropp visar effektivitet för att förhindra malariainfektion hos vuxna i Afrika

En dos av ett antikroppsläkemedel skyddade på ett säkert sätt friska, icke-gravida vuxna från malariainfektion under en intensiv sexmånaders malariasäsong i Mali, Afrika, visade en klinisk prövning från National Institutes of Health. Antikroppen var 88,2 % effektiv för att förhindra infektion under 24 veckor, vilket för första gången visar att en monoklonal antikropp kan förhindra malariainfektion i en endemisk region. Dessa resultat publicerades idag i New England Journal of Medicine och presenterades vid 2022 American Society of Tropical Medicine & Hygiene Annual Meeting i Seattle.

Vi behöver utöka arsenalen av tillgängliga insatser för att förhindra malariainfektion och påskynda ansträngningarna för att utrota sjukdomen. "Dessa studieresultat tyder på att en monoklonal antikropp potentiellt skulle kunna komplettera andra åtgärder för att skydda resenärer och utsatta grupper som spädbarn, barn och gravida kvinnor från säsongsbetonad malaria och hjälpa till att eliminera malaria från specifika geografiska områden."

Anthony S. Fauci, MD, direktör, National Institute of Allergy and Infectious Diseases

NIAID sponsrade och finansierade studien, ledd av Peter D. Crompton, MD, MPH, och Kassoum Kayentao, MD, MPH, Ph.D. regisserades. Dr Crompton är chef för Malaria Infection Biology and Immunity Division i NIAID Laboratory of Immunogenetics, och Dr. Kayentao är professor vid University of Sciences, Techniques and Technologies (USTTB) i Bamako, Mali.

Enligt Världshälsoorganisationen (WHO) inträffade uppskattningsvis 241 miljoner fall av malaria i världen 2020, vilket resulterade i uppskattningsvis 627 000 dödsfall, mestadels bland barn i Afrika söder om Sahara. Dessa fall omfattade mer än 11 ​​miljoner gravida kvinnor i Afrika, vilket resulterade i uppskattningsvis 819 000 nyfödda med låg födelsevikt, vilket ökar risken för sjukdom och död.

Det enda malariavaccin som för närvarande rekommenderas av WHO, kallat RTS,S (Mosquirix), ger partiellt skydd mot klinisk malaria tidigt i livet när det ges i fyra doser över 20 månader till barn i åldern 5 till 17 månader. Andra mediciner som består av små kemiska föreningar som effektivt förhindrar malariainfektion är också tillgängliga för spädbarn och småbarn och resenärer. Behovet av frekvent användning av dessa läkemedel kan dock begränsa vidhäftningen, och uppkomsten av läkemedelsresistens kan också begränsa deras användbarhet. Därför finns det ett akut behov av nya snabbverkande lågdosinsatser som ger ett säkert och starkt skydd mot malariainfektion.

Malaria orsakas av Plasmodium-parasiter, som överförs till människor genom bett av en infekterad mygga. Myggan injicerar parasiterna i huden och blodomloppet i en form som kallas sporozoiter. Dessa migrerar till levern, där de mognar och förökar sig. Den mogna parasiten sprider sig sedan i hela kroppen via blodomloppet och orsakar sjukdom. P. falciparum är den Plasmodium-art som mest sannolikt orsakar allvarliga malariainfektioner, som om den inte behandlas omedelbart kan leda till döden.

Fas 2 NIAID-USTTB-studien utvärderade säkerheten och effektiviteten av en enda intravenös infusion av en monoklonal antikropp som kallas CIS43LS. Denna antikropp har tidigare visat sig neutralisera P. falciparum-sporozoiter i huden och blodet innan de kan infektera leverceller. Forskare under ledning av Robert A. Seder, MD, isolerade en naturligt förekommande form av denna antikropp från blodet från en frivillig som hade fått ett malariavaccin för undersökning och sedan modifierade antikroppen för att öka dess uppehållstid i blodomloppet. Dr. Seder är biträdande överläkare och biträdande chef för NIAID Vaccine Research Center (VRC) och chef för VRC:s avdelning för cellulär immunologi.

Fas 2-studieteamet rekryterade 369 friska, icke-gravida vuxna i åldrarna 18 till 55 år på landsbygden i Kalifabougou och Torodo i Mali, där intensiv P. falciparum-överföring vanligtvis sker från juli till december varje år.

Den första delen av studien utvärderade säkerheten hos tre olika doser av CIS43LS - 5 milligram per kilogram kroppsvikt, 10 mg/kg och 40 mg/kg - administrerade som intravenös infusion hos 18 studiedeltagare, med sex deltagare per dosnivå. Studieteamet följde dessa deltagare i 24 veckor och fann att antikroppsinfusionerna var säkra och väl tolererade.

Den andra delen av studien utvärderade effektiviteten av två olika doser av CIS43LS jämfört med en placebo. Trehundratrettio deltagare tilldelades slumpmässigt att få antingen 10 mg/kg av antikroppen, 40 mg/kg eller placebo genom intravenös infusion. Ingen visste vem som tilldelades vilken grupp förrän rättegången var slut. Studieteamet följde dessa personer i 24 veckor och testade deras blod för P. falciparum varje vecka under de första 28 dagarna och varannan vecka därefter. Varje deltagare som utvecklade symtomatisk malaria under studien fick standardbehandling från studieteamet.

Forskarna analyserade effektiviteten av CIS43LS på två sätt. Baserat på tiden till den första P. falciparum-infektionen under den 24 veckor långa studieperioden var den höga dosen (40 mg/kg) av CIS43LS 88,2 % effektiv för att förebygga infektion och den lägre dosen (10 mg/kg) var 75 % effektiv för att förhindra infektion. En analys av andelen deltagare infekterade med P. falciparum vid någon tidpunkt under den 24 veckor långa studieperioden visade att den höga dosen var 76,7 % effektiv för att förhindra infektion och den lägre dosen var 54,2 % effektiv.

"Dessa initiala fältresultat som visar att en monoklonal antikropp säkert ger högnivåskydd mot intensiv malariaöverföring hos friska vuxna banar väg för ytterligare studier för att avgöra om en sådan intervention kan förhindra malariainfektion hos spädbarn, barn och gravida kvinnor," sa Dr Seder. "Vi hoppas att monoklonala antikroppar kommer att förändra malariaprevention i endemiska regioner."

Dr Seder och kollegor har utvecklat en andra antimalaria monoklonal antikropp, L9LS, som är mycket mer potent än CIS43LS och därför kan administreras i en lägre dos som en injektion under huden (subkutant) snarare än som en intravenös infusion. En tidig NIAID-studie av L9LS i USA fann att antikroppen var säker och förhindrade malariainfektion i 21 dagar hos 15 av 17 friska vuxna exponerade för P. falciparum i en noggrant kontrollerad miljö. Två större, NIAID-sponsrade fas 2-studier som utvärderar säkerheten och effektiviteten av L9LS hos spädbarn, barn och vuxna pågår i Mali och Kenya.

Ytterligare information om fas 2-studien av CIS43LS finns på ClinicalTrials.gov under studieidentifieraren NCT04329104.

Källa:

National Institutes of Health

Referenser:

• Kayentao, K., et al. (2022) Sicherheit und Wirksamkeit eines monoklonalen Antikörpers gegen Malaria in Mali. Das New England Journal of Medicine. doi.org/10.1056/NEJMoa2206966.
• Wu, RL, et al. (2022) Niedrigdosierter subkutaner oder intravenöser monoklonaler Antikörper zur Vorbeugung von Malaria. Das New England Journal of Medicine. doi.org/10.1056/NEJMoa2203067.

.