Чревните инервиращи ноцицептори регулират чревната микробиота и насърчават защитата на тъканите

Чревните инервиращи ноцицептори регулират чревната микробиота и насърчават защитата на тъканите

Според наскоро публикувано проучване в Клетъчни отчети Субстанция P, произведена от ноцицептори в чревната лигавица, предпазва от възпаление и увреждане на тъканите чрез увеличаване на броя на полезните микроби.

Lernen: Darminnervierende Nozizeptoren regulieren die Darmmikrobiota, um den Gewebeschutz zu fördern. Bildnachweis: Explode/Shutterstock

Резултатите също така подчертаха наличието на намален брой ноцицептори при пациенти с възпалително заболяване на червата (IBD), заедно със значителни смущения в профила на генна експресия, сигнализираща за болка.

фон

Имунната система еволюира заедно с големи микробни общности, обитаващи бариерни места, известни като микробиота. Става ясно, че микробните антигени и метаболити постоянно взаимодействат с имунната система, което води до специфични за микробиотата имунни отговори без възпаление. Въпреки това, когато микробната популация е нарушена, това причинява стрес и възпалителни заболявания.

Няколко възпалителни заболявания, включително възпалително заболяване на червата (IBD), ревматоиден артрит и множествена склероза, причиняват страдание, намаляват качеството на живот и водят до хронична болка. Усещането за болка се задейства, за да предупреди за увреждане или нараняване на тъканите.

В периферните тъкани, като стомашно-чревния тракт, белите дробове и кожата, чувствителните към болка неврони предават сигнали от околната среда към централната нервна система.

Ноцицепторът е сензорен неврон, който експресира преходния рецептор ванилоид 1 (TRPV1) – неселективен катионен канал, активиран от различни стимули, включително капсаицин, топлина и възпалителни медиатори. Когато ноцицепторите се активират, те освобождават невропептиди, които или засилват, или инхибират възпалителната каскада надолу по веригата. Въпреки това, остава значителна несигурност по отношение на ролята на чувствителните към болка неврони при чревни възпалителни състояния.

Настоящото проучване изследва инервацията на TRPV1+ ноцицепторни клетки в червата на мишки и тяхната функция по време на хомеостаза и възпаление. Това проучване оценява чувствителността на TRPV1+ ноцицепторите при чревно увредени и възпалени мишки, използвайки целево хемогенетично заглушаване, аденовирусно-медиирано заглушаване на дебелото черво или фармакологична аблация.

Проучването

Изследователите кръстосаха Trpv1-Cre мишки с репортерни мишки от клетъчната линия tdTomatofl/stop/fl, за да анализират местоположението на TRPV1+ ноцицепторите в наивни и възпалени дебели черва на мишки.

TRPV1-tdTomato се използва във връзка с пан-невроналния маркер βIII-тубулин за идентифициране на TRPV1+ ноцицепторна инервация във вътрешната обвивка на дебелото черво в стационарно състояние и след излагане на декстран натриев сулфат (DSS) при мишки с чревно увреждане и възпаление.

Беше активирана хемогенетична стратегия за остро заглушаване на TRPV1 ноцицепторите in vivo чрез продуциране на TRPV1hM4Di мишки, в които TRPV1+ ноцицепторите ексклузивно експресират инхибиторните дизайнерски рецептори.

Електронна книга по неврология

Компилация от най-добрите интервюта, статии и новини от последната година. Изтеглете копие днес

Генната експресия на ноцицепторния маркер на дорзалните коренови ганглии (DRG) беше оценена в DRGs в стационарно състояние, получени от B6 мишки, третирани с DMSO или RTX. Мишките, третирани с DMSO или RTX, имат фекален микробен състав, оценен чрез 16S rRNA генно секвениране и анализ на главните координати.

Мишки, третирани с DMSO или RTX, на които е приложен носител или широкоспектърен антибиотичен коктейл (ABX), ванкомицин или неомицин, са били изложени на DSS в продължение на пет дни, докато заболяването и възстановяването са наблюдавани ежедневно.

Нивата на P и CGRP в дебелото черво при мишки, третирани с DSS, DMSO или RTX. Резултатът от клиничното заболяване, дължината на дебелото черво, H&E оцветяването и дневната загуба на тегло на дисталното дебело черво бяха използвани за проследяване на заболяването и възстановяването на третирани с DSS DMSO- или RTX-третирани Tac1/мишки.

Резултатите

Изследователите откриха, че TRPV1+ ноцицепторите допринасят за защитата на тъканите след индуцирано от DSS чревно възпаление и нараняване, като контролират състава на микробиома. Чувствителна към ванкомицин грам-положителна бактериална популация повишава чувствителността на мишките към колит в отсъствието на TRPV1+ ноцицептори.

В миши модел на чревно увреждане и възпаление, насоченото хемогенетично заглушаване, аденовирусно-медиирано заглушаване на дебелото черво или фармакологична аблация на TRPV1+ ноцицептори води до по-висока чувствителност, което предполага, че TRPV1+ ноцицепторите в червата предпазват от увреждане на тъканите.

Когато TRPV1+ ноцицепторите са временно заглушени или трайно отслабени, настъпват промени в чревната микробиота и трансплантацията на микроби от мишки с нерегулирана ноцицепция влошава увреждането на червата и възпалението. TRPV1+ медиираните от ноцицептори тъканни защитни ефекти са показали, че са свързани с грам-положителни бактериални модификации и селективната колонизация на свободни от микроби (GF) мишки с грам-положителни видове Clostridium подобрява защитата на тъканите. Освен това, хемогенетичното заглушаване или фармакологичната аблация на TRPV1+ ноцицептори намалява нивата на субстанция Р, получена от ноцицептори, докато терапевтичното приложение на субстанция Р отслабва тежко възпаление при животни с увредена ноцицепция.

В сравнение със здрави контроли, чревни биопсии от пациенти с IBD показват нерегулирана TRPV1+ ноцицепторна инервация и променена ноцицепторно-асоциирана генна експресия, което предполага, че тази дисрегулация вероятно е еволюирала от еволюционен процес, дължащ се на персистиращо хронично чревно възпаление.

По този начин ноцицепторите, инервиращи червата, играят значителна роля в модулирането на състава на микробиотата за намаляване на чревното възпаление и подобряване на здравето на чревната тъкан.

Ограничения на изследването

Има значителни ограничения за това изследване. Необходими са допълнителни метаболомни и транскриптомични изследвания, за да се определят механизмите, които са в основата на контрола на Clostridium spp. лежат в основата. чрез TRPV1+ ноцицептори. Въпреки спецификата на хемогенетичната модификация за TRPV1+ ноцицептори, инервиращи дебелото черво, са необходими допълнителни изследвания, за да се разграничи DRG и популациите на вагусния нерв.

Допълнителни изследвания, използващи иновативни гнотобиотични и хемогенетични модели на мишки, са оправдани за изследване на взаимодействието между ноцицепторите и микробиотата след остра невронална стимулация.

Справка:

• Zhang, W., Lyu, M., Bessman, N., et al. (2022). Darminnervierende Nozizeptoren regulieren die Darmmikrobiota, um den Gewebeschutz zu fördern. Zelle. doi: 10.1016/j.cell.2022.09.008 https://admin.azonetwork.com/newsmedical/news-alt/new

.