Střevní inervační nociceptory regulují střevní mikrobiotu a podporují ochranu tkání

Střevní inervační nociceptory regulují střevní mikrobiotu a podporují ochranu tkání

Podle nedávno zveřejněné studie v Zprávy buňky Látka P, produkovaná nociceptory ve střevní výstelce, chrání před zánětem a poškozením tkání tím, že zvyšuje počet prospěšných mikrobů.

Lernen: Darminnervierende Nozizeptoren regulieren die Darmmikrobiota, um den Gewebeschutz zu fördern. Bildnachweis: Explode/Shutterstock

Výsledky také zdůraznily přítomnost sníženého počtu nociceptorů u pacientů se zánětlivým onemocněním střev (IBD) spolu s významnými poruchami v profilu genové exprese signalizující bolest.

pozadí

Imunitní systém se vyvinul spolu s velkými mikrobiálními komunitami sídlícími na bariérových místech, souhrnně známých jako mikrobiota. Začíná být jasné, že mikrobiální antigeny a metabolity neustále interagují s imunitním systémem, což vede k imunitní odpovědi specifické pro mikrobioty bez zánětu. Když je však mikrobiální populace narušena, způsobuje stres a zánětlivá onemocnění.

Několik zánětlivých onemocnění, včetně zánětlivého onemocnění střev (IBD), revmatoidní artritidy a roztroušené sklerózy, způsobuje utrpení, snižuje kvalitu života a vede k chronické bolesti. Pocit bolesti se spouští, aby varoval před poškozením tkáně nebo zraněním.

V periferních tkáních, jako je gastrointestinální trakt, plíce a kůže, přenášejí neurony citlivé na bolest signály z prostředí do centrálního nervového systému.

Nociceptor je senzorický neuron, který exprimuje přechodný receptor vanilloid 1 (TRPV1) – neselektivní kationtový kanál aktivovaný různými stimuly, včetně kapsaicinu, tepla a zánětlivých mediátorů. Když jsou nociceptory aktivovány, uvolňují neuropeptidy, které buď zesilují nebo inhibují downstream zánětlivou kaskádu. Přetrvává však značná nejistota ohledně role neuronů snímajících bolest při střevních zánětlivých stavech.

Tato studie zkoumala inervaci TRPV1+ nociceptorových buněk ve střevě myší a jejich funkci během homeostázy a zánětu. Tato studie hodnotila vnímavost nociceptorů TRPV1+ u intestinálně poraněných a zanícených myší pomocí cíleného chemogenetického umlčení, adenovirem zprostředkovaného umlčení specifického pro tlusté střevo nebo farmakologické ablace.

Studie

Vědci zkřížili myši Trpv1-Cre s reportérovými myšmi buněčné linie tdTomatofl/stop/fl, aby analyzovali umístění nociceptorů TRPV1+ v naivních a zanícených myších tlustých střevech.

TRPV1-tdTomato bylo použito ve spojení s panneuronálním markerem βIII-tubulin k identifikaci inervace nociceptoru TRPV1+ ve vnitřní výstelce tlustého střeva v ustáleném stavu a po expozici dextransulfátu sodného (DSS) u myší s poraněním střeva a zánětem.

Byla aktivována chemogenetická strategie pro akutní umlčení nociceptorů TRPV1 in vivo produkcí myší TRPV1hM4Di, ve kterých nociceptory TRPV1+ exprimují výhradně inhibiční designérské receptory.

Elektronická kniha o neurovědách

Kompilace top rozhovorů, článků a novinek za poslední rok. Stáhněte si kopii ještě dnes

Exprese genu nociceptorového markeru ganglií dorzálních kořenů (DRG) byla hodnocena v DRG v ustáleném stavu získaných od myší B6 léčených DMSO nebo RTX. U myší ošetřených DMSO nebo RTX bylo jejich fekální mikrobiální složení hodnoceno sekvenováním genu 16S rRNA a analýzou hlavních souřadnic.

Myši ošetřené DMSO nebo RTX, kterým bylo podáváno vehikulum nebo širokospektrální antibiotický koktejl (ABX), vankomycin nebo neomycin, byly vystaveny DSS po dobu pěti dnů, přičemž onemocnění a zotavení byly denně monitorovány.

Hladiny látky P a CGRP v tlustém střevě u myší léčených DSS, DMSO nebo RTX. Klinické skóre onemocnění, délka tlustého střeva, barvení H&E a denní úbytek hmotnosti distálního tlustého střeva byly použity ke sledování onemocnění a zotavení Tacl/myši léčených DSS DMSO nebo RTX.

Výsledky

Vědci zjistili, že nociceptory TRPV1+ přispívají k ochraně tkáně po střevním zánětu a poranění vyvolaném DSS tím, že řídí složení mikrobiomu. Gram-pozitivní bakteriální populace citlivá na vankomycin zvyšuje vnímavost myší ke kolitidě v nepřítomnosti nociceptorů TRPV1+.

V myším modelu střevního poškození a zánětu vedlo cílené chemogenetické umlčení, adenoviry zprostředkované umlčení specifické pro tlusté střevo nebo farmakologická ablace nociceptorů TRPV1+ k vyšší citlivosti, což naznačuje, že nociceptory TRPV1+ ve střevě chrání před poškozením tkáně.

Když jsou nociceptory TRPV1+ přechodně umlčeny nebo trvale utlumeny, dochází ke změnám ve střevní mikrobiotě a transplantace mikrobů z myší s dysregulovanou nocicepcí zhoršuje poranění a zánět střeva. Bylo prokázáno, že TRPV1+ nociceptorem zprostředkované ochranné účinky tkáně jsou spojeny s modifikacemi grampozitivních bakterií a selektivní kolonizace bezmikrobních (GF) myší grampozitivními druhy Clostridium zlepšuje ochranu tkání. Kromě toho chemogenetické umlčení nebo farmakologická ablace nociceptorů TRPV1+ snížila hladiny látky P odvozené od nociceptoru, zatímco terapeutické podávání látky P zmírnilo těžký zánět u zvířat s poruchou nocicepce.

Ve srovnání se zdravými kontrolami vykazovaly střevní biopsie od pacientů s IBD dysregulovanou inervaci nociceptoru TRPV1+ a změněnou genovou expresi spojenou s nociceptorem, což naznačuje, že tato dysregulace se pravděpodobně vyvinula z evolučního procesu v důsledku přetrvávajícího chronického střevního zánětu.

Nociceptory inervující střevo tedy hrají významnou roli v modulaci složení mikrobioty pro snížení střevního zánětu a zlepšení zdraví střevní tkáně.

Omezení studia

Tento výzkum má významná omezení. Je zapotřebí další metabolomický a transkriptomický výzkum k určení mechanismů, které jsou základem kontroly Clostridium spp. podložit. prostřednictvím nociceptorů TRPV1+. Navzdory specifičnosti chemogenetické modifikace pro nociceptory TRPV1+ inervující tlusté střevo je zapotřebí dalšího výzkumu k rozlišení mezi populacemi DRG a vagusových nervů.

Další výzkum využívající inovativní gnotobiotické a chemogenetické myší modely je oprávněn prozkoumat interakci mezi nociceptory a mikrobiotou po akutní neuronální stimulaci.

Odkaz:

• Zhang, W., Lyu, M., Bessman, N., et al. (2022). Darminnervierende Nozizeptoren regulieren die Darmmikrobiota, um den Gewebeschutz zu fördern. Zelle. doi: 10.1016/j.cell.2022.09.008 https://admin.azonetwork.com/newsmedical/news-alt/new

.