Intestinale innerverende nociceptorer regulerer tarmens mikrobiota og fremmer vævsbeskyttelse

Intestinale innerverende nociceptorer regulerer tarmens mikrobiota og fremmer vævsbeskyttelse

Ifølge en nylig offentliggjort undersøgelse i Cellerapporter Stoffet P, produceret af nociceptorer i tarmslimhinden, beskytter mod betændelse og vævsskader ved at øge antallet af gavnlige mikrober.

Lernen: Darminnervierende Nozizeptoren regulieren die Darmmikrobiota, um den Gewebeschutz zu fördern. Bildnachweis: Explode/Shutterstock

Resultaterne fremhævede også tilstedeværelsen af ​​reduceret antal nociceptorer hos patienter med inflammatorisk tarmsygdom (IBD) sammen med betydelige forstyrrelser i den smertesignalerende genekspressionsprofil.

baggrund

Immunsystemet udviklede sig sammen med store mikrobielle samfund, der bor på barrieresteder, samlet kendt som mikrobiotaen. Det er ved at blive klart, at mikrobielle antigener og metabolitter konstant interagerer med immunsystemet, hvilket resulterer i mikrobiotaspecifikke immunresponser uden betændelse. Men når den mikrobielle befolkning forstyrres, forårsager det stress og inflammatoriske sygdomme.

Adskillige inflammatoriske sygdomme, herunder inflammatorisk tarmsygdom (IBD), leddegigt og dissemineret sklerose, forårsager lidelse, reducerer livskvaliteten og fører til kroniske smerter. Smertefornemmelsen udløses for at advare om vævsskade eller skade.

I perifere væv, såsom mave-tarmkanalen, lungerne og huden, transmitterer smertefølsomme neuroner miljøsignaler til centralnervesystemet.

En nociceptor er en sensorisk neuron, der udtrykker den forbigående receptor vanilloid 1 (TRPV1) - en ikke-selektiv kationkanal aktiveret af forskellige stimuli, herunder capsaicin, varme og inflammatoriske mediatorer. Når nociceptorer aktiveres, frigiver de neuropeptider, der enten forstærker eller hæmmer den nedstrøms inflammatoriske kaskade. Der er dog stadig betydelig usikkerhed med hensyn til den rolle, som smertefølende neuroner spiller i intestinale inflammatoriske tilstande.

Den nuværende undersøgelse undersøgte innerveringen af ​​TRPV1+ nociceptorceller i tarmen hos mus og deres funktion under homeostase og inflammation. Denne undersøgelse evaluerede følsomheden af ​​TRPV1+ nociceptorer i tarmskadede og betændte mus ved hjælp af målrettet kemogenetisk silencing, adenoviral-medieret colon-specifik silencing eller farmakologisk ablation.

Studiet

Forskerne krydsede Trpv1-Cre-mus med reportermus fra tdTomatofl/stop/fl-cellelinjen for at analysere placeringen af ​​TRPV1+-nociceptorer i naive og betændte musekoloner.

TRPV1-tdTomato blev brugt sammen med den pan-neuronale markør βIII-tubulin til at identificere TRPV1+ nociceptor-innervation i den indre beklædning af tyktarmen ved steady state og efter eksponering for dextran-natriumsulfat (DSS) hos mus med tarmskade og inflammation.

En kemogenetisk strategi til akut at dæmpe TRPV1-nociceptorer in vivo ved at producere TRPV1hM4Di-mus, hvor TRPV1+-nociceptorer udelukkende udtrykker de hæmmende designer-receptorer, blev aktiveret.

Neurovidenskab e-bog

Samling af de bedste interviews, artikler og nyheder fra det sidste år. Download en kopi i dag

Dorsal rodganglia (DRG) nociceptormarkørgenekspression blev vurderet i steady-state DRG'er opnået fra B6-mus behandlet med DMSO eller RTX. Mus behandlet med DMSO eller RTX fik deres fækale mikrobielle sammensætning vurderet ved 16S rRNA-gensekventering og principiel koordinatanalyse.

DMSO- eller RTX-behandlede mus administreret vehikel eller bredspektret antibiotikacocktail (ABX), vancomycin eller neomycin blev udsat for DSS i fem dage, mens sygdom og helbredelse blev overvåget dagligt.

Kolonsubstans P- og CGRP-niveauer i mus behandlet med DSS, DMSO eller RTX. Klinisk sygdomsscore, kolonlængde, H&E-farvning og dagligt vægttab af den distale colon blev brugt til at spore sygdommen og genopretning af DSS-behandlede DMSO- eller RTX-behandlede Tac1/mus.

Resultaterne

Forskerne fandt, at TRPV1+ nociceptorer bidrager til vævsbeskyttelse efter DSS-induceret tarmbetændelse og skade ved at kontrollere sammensætningen af ​​mikrobiomet. En vancomycin-følsom Gram-positiv bakteriepopulation øger muses modtagelighed for colitis i fravær af TRPV1+ nociceptorer.

I en murin model af tarmskade og inflammation resulterede målrettet kemogenetisk silencing, adenoviral-medieret colon-specifik silencing eller farmakologisk ablation af TRPV1+ nociceptorer i højere modtagelighed, hvilket tyder på, at TRPV1+ nociceptorer i tarmen beskytter mod vævsskade.

Når TRPV1+ nociceptorer forbigående dæmpes eller permanent dæmpes, sker der ændringer i tarmmikrobiotaen, og transplantation af mikrober fra mus med dysreguleret nociception forværrer tarmskade og inflammation. TRPV1+ nociceptor-medierede vævsbeskyttende effekter har vist sig at være forbundet med gram-positive bakterielle modifikationer, og selektiv kolonisering af kimfrie (GF) mus med gram-positive Clostridium-arter forbedrer vævsbeskyttelsen. Ydermere reducerede kemogenetisk silencing eller farmakologisk ablation af TRPV1+ nociceptorer niveauer af nociceptor-afledt stof P, mens terapeutisk administration af substans P svækkede alvorlig inflammation hos dyr med nedsat nociception.

Sammenlignet med raske kontroller viste intestinale biopsier fra IBD-patienter dysreguleret TRPV1+ nociceptorinnervation og ændret nociceptorassocieret genekspression, hvilket tyder på, at denne dysregulering sandsynligvis udviklede sig fra en evolutionær proces på grund af vedvarende kronisk tarmbetændelse.

Således spiller nociceptorerne, der innerverer tarmen, en væsentlig rolle i at modulere mikrobiotasammensætning for at reducere tarmbetændelse og forbedre tarmvævssundheden.

Studiets begrænsninger

Der er betydelige begrænsninger for denne forskning. Yderligere metabolomisk og transkriptomisk forskning er nødvendig for at bestemme de mekanismer, der ligger til grund for kontrollen af ​​Clostridium spp. underliggende. gennem TRPV1+ nociceptorer. På trods af specificiteten af ​​den kemogenetiske modifikation for kolon-innerverende TRPV1+ nociceptorer, er yderligere forskning nødvendig for at skelne mellem DRG- og vagusnervepopulationerne.

Yderligere forskning ved hjælp af innovative gnotobiotiske og kemogenetiske musemodeller er berettiget til at undersøge interaktionen mellem nociceptorer og mikrobiota efter akut neuronal stimulering.

Reference:

• Zhang, W., Lyu, M., Bessman, N., et al. (2022). Darminnervierende Nozizeptoren regulieren die Darmmikrobiota, um den Gewebeschutz zu fördern. Zelle. doi: 10.1016/j.cell.2022.09.008 https://admin.azonetwork.com/newsmedical/news-alt/new

.