Οι εντερικοί νευρικοί υποδοχείς πόνου ρυθμίζουν την εντερική μικροχλωρίδα και προάγουν την προστασία των ιστών

Οι εντερικοί νευρικοί υποδοχείς πόνου ρυθμίζουν την εντερική μικροχλωρίδα και προάγουν την προστασία των ιστών

Σύμφωνα με μια πρόσφατα δημοσιευμένη μελέτη στο Αναφορές κελιών Η ουσία P, που παράγεται από τους υποδοχείς πόνου στην εντερική επένδυση, προστατεύει από τη φλεγμονή και τη βλάβη των ιστών αυξάνοντας τον αριθμό των ωφέλιμων μικροβίων.

Lernen: Darminnervierende Nozizeptoren regulieren die Darmmikrobiota, um den Gewebeschutz zu fördern. Bildnachweis: Explode/Shutterstock

Τα αποτελέσματα τόνισαν επίσης την παρουσία μειωμένου αριθμού υποδοχέων πόνου σε ασθενείς με φλεγμονώδη νόσο του εντέρου (IBD), μαζί με σημαντικές διαταραχές στο προφίλ έκφρασης γονιδίου που σηματοδοτεί τον πόνο.

φόντο

Το ανοσοποιητικό σύστημα εξελίχθηκε παράλληλα με μεγάλες μικροβιακές κοινότητες που κατοικούν σε τοποθεσίες φραγμού, γνωστές συλλογικά ως μικροβιακή χλωρίδα. Γίνεται σαφές ότι τα μικροβιακά αντιγόνα και οι μεταβολίτες αλληλεπιδρούν διαρκώς με το ανοσοποιητικό σύστημα, με αποτέλεσμα ειδικές για τη μικροβιακή ανοσολογικές αποκρίσεις χωρίς φλεγμονή. Ωστόσο, όταν ο μικροβιακός πληθυσμός διαταράσσεται, προκαλεί στρες και φλεγμονώδεις ασθένειες.

Αρκετές φλεγμονώδεις ασθένειες, όπως η φλεγμονώδης νόσος του εντέρου (IBD), η ρευματοειδής αρθρίτιδα και η σκλήρυνση κατά πλάκας, προκαλούν ταλαιπωρία, μειώνουν την ποιότητα ζωής και οδηγούν σε χρόνιο πόνο. Η αίσθηση του πόνου ενεργοποιείται για να προειδοποιήσει για βλάβη ή τραυματισμό ιστού.

Σε περιφερικούς ιστούς, όπως ο γαστρεντερικός σωλήνας, οι πνεύμονες και το δέρμα, οι ευαίσθητοι στον πόνο νευρώνες μεταδίδουν περιβαλλοντικά σήματα στο κεντρικό νευρικό σύστημα.

Ο αλγοϋποδοχέας είναι ένας αισθητήριος νευρώνας που εκφράζει τον παροδικό υποδοχέα βανιλλοειδές 1 (TRPV1) - ένα μη εκλεκτικό κανάλι κατιόντων που ενεργοποιείται από διάφορα ερεθίσματα, συμπεριλαμβανομένης της καψαϊκίνης, της θερμότητας και των φλεγμονωδών μεσολαβητών. Όταν ενεργοποιούνται οι υποδοχείς πόνου, απελευθερώνουν νευροπεπτίδια που είτε ενισχύουν είτε αναστέλλουν τον καταρράκτη φλεγμονώδους ροής. Ωστόσο, παραμένει σημαντική αβεβαιότητα σχετικά με τον ρόλο των νευρώνων που ανιχνεύουν τον πόνο στις φλεγμονώδεις καταστάσεις του εντέρου.

Η παρούσα μελέτη διερεύνησε τη νεύρωση των αλγοϋποδοχέων κυττάρων TRPV1+ στο έντερο των ποντικών και τη λειτουργία τους κατά την ομοιόσταση και τη φλεγμονή. Αυτή η μελέτη αξιολόγησε την ευαισθησία των αλγοϋποδοχέων TRPV1+ σε εντερικά τραυματισμένα και φλεγμονώδη ποντίκια χρησιμοποιώντας στοχευμένη χημειογενετική σίγαση, ειδική σίγαση του παχέος εντέρου με μεσολάβηση αδενοϊού ή φαρμακολογική κατάλυση.

Η μελέτη

Οι ερευνητές διασταύρωσαν ποντίκια Trpv1-Cre με ποντίκια αναφοράς της κυτταρικής σειράς tdTomatofl/stop/fl για να αναλύσουν τη θέση των υποδοχέων πόνου TRPV1+ σε αφελή και φλεγμονώδη κόλον ποντικού.

Το TRPV1-tdTomato χρησιμοποιήθηκε σε συνδυασμό με τον παν-νευρωνικό δείκτη βΙΙΙ-τουμπουλίνη για τον εντοπισμό της εννεύρωσης του αλγοϋποδοχέα TRPV1+ στην εσωτερική επένδυση του παχέος εντέρου σε σταθερή κατάσταση και μετά από έκθεση σε θειικό νάτριο δεξτράνης (DSS) σε ποντίκια με εντερική βλάβη και φλεγμονή.

Ενεργοποιήθηκε μια χημειογενετική στρατηγική για την οξεία σίγαση των αλγοϋποδοχέων του TRPV1 in vivo με την παραγωγή ποντικών TRPV1hM4Di, στα οποία οι υποδοχείς πόνου TRPV1+ εκφράζουν αποκλειστικά τους ανασταλτικούς υποδοχείς σχεδιασμού.

Ηλεκτρονικό βιβλίο νευροεπιστήμης

Συγκέντρωση των κορυφαίων συνεντεύξεων, άρθρων και ειδήσεων του περασμένου έτους. Κάντε λήψη ενός αντιγράφου σήμερα

Η έκφραση του γονιδίου δείκτη αλγοϋποδοχέα των γαγγλίων της ραχιαία ρίζας (DRG) αξιολογήθηκε σε DRG σταθερής κατάστασης που ελήφθησαν από ποντικούς Β6 που υποβλήθηκαν σε αγωγή με DMSO ή RTX. Τα ποντίκια που υποβλήθηκαν σε αγωγή με DMSO ή RTX αξιολογήθηκε η μικροβιακή σύσταση των κοπράνων τους με ανάλυση αλληλουχίας γονιδίου 16S rRNA και ανάλυση των κύριων συντεταγμένων.

Τα ποντίκια που έλαβαν θεραπεία με DMSO ή RTX στα οποία χορηγήθηκε κοκτέιλ αντιβιοτικού με όχημα ή ευρέως φάσματος αντιβιοτικό (ABX), βανκομυκίνη ή νεομυκίνη εκτέθηκαν σε DSS για πέντε ημέρες ενώ η νόσος και η ανάρρωση παρακολουθούνταν καθημερινά.

Τα επίπεδα P και CGRP του παχέος εντέρου σε ποντικούς που έλαβαν θεραπεία με DSS, DMSO ή RTX. Η βαθμολογία κλινικής νόσου, το μήκος του παχέος εντέρου, η χρώση Η&Ε και η ημερήσια απώλεια βάρους του περιφερικού παχέος εντέρου χρησιμοποιήθηκαν για την παρακολούθηση της νόσου και της ανάκτησης των ποντικών Tac1/ποντικιών που υποβλήθηκαν σε αγωγή με DSS ή RTX.

Τα αποτελέσματα

Οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι οι υποδοχείς πόνου TRPV1+ συμβάλλουν στην προστασία των ιστών μετά από εντερική φλεγμονή και τραυματισμό που προκαλείται από DSS, ελέγχοντας τη σύνθεση του μικροβιώματος. Ένας ευαίσθητος στη βανκομυκίνη βακτηριακός πληθυσμός θετικών κατά Gram αυξάνει την ευαισθησία των ποντικών στην κολίτιδα απουσία των αλγοϋποδοχέων TRPV1+.

Σε ένα μοντέλο ποντικού εντερικής βλάβης και φλεγμονής, η στοχευμένη χημειογενετική σίγαση, η προκαλούμενη από αδενοϊούς ειδική σίγηση του παχέος εντέρου ή η φαρμακολογική κατάλυση των αλγοϋποδοχέων TRPV1+ οδήγησαν σε υψηλότερη ευαισθησία, υποδηλώνοντας ότι οι αλγοϋποδοχείς TRPV1+ στο έντερο προστατεύουν από βλάβη των ιστών.

Όταν οι υποδοχείς πόνου TRPV1+ αποσιωπούνται παροδικά ή μειώνονται οριστικά, συμβαίνουν αλλαγές στη μικροχλωρίδα του εντέρου και η μεταμόσχευση μικροβίων από ποντίκια με δυσρυθμισμένο πόνο στον πόνο επιδεινώνει τον τραυματισμό και τη φλεγμονή του εντέρου. Τα προστατευτικά αποτελέσματα των ιστών που προκαλούνται από τον πόνου υποδοχέα TRPV1+ έχουν αποδειχθεί ότι σχετίζονται με θετικές κατά Gram βακτηριακές τροποποιήσεις και ο εκλεκτικός αποικισμός ποντικών χωρίς μικρόβια (GF) με θετικά κατά Gram είδη Clostridium βελτιώνει την προστασία των ιστών. Επιπλέον, η χημειογενετική αποσιώπηση ή η φαρμακολογική κατάλυση των αλγοϋποδοχέων TRPV1+ μείωσαν τα επίπεδα της ουσίας P που προέρχεται από τους αλγογόνους υποδοχείς, ενώ η θεραπευτική χορήγηση της ουσίας Ρ εξασθένησε τη σοβαρή φλεγμονή σε ζώα με μειωμένη αίσθηση πόνου.

Σε σύγκριση με υγιείς μάρτυρες, οι βιοψίες εντέρου από ασθενείς με IBD έδειξαν απορρυθμισμένη εννεύρωση του πόνου του TRPV1+ και αλλαγμένη έκφραση γονιδίου που σχετίζεται με τον πόνου υποδοχέα, υποδηλώνοντας ότι αυτή η δυσρύθμιση πιθανότατα προήλθε από μια εξελικτική διαδικασία λόγω επίμονης χρόνιας εντερικής φλεγμονής.

Έτσι, οι αλγοϋποδοχείς που νευρώνουν το έντερο παίζουν σημαντικό ρόλο στη ρύθμιση της σύνθεσης της μικροχλωρίδας για τη μείωση της εντερικής φλεγμονής και τη βελτίωση της υγείας του εντερικού ιστού.

Περιορισμοί της μελέτης

Υπάρχουν σημαντικοί περιορισμοί σε αυτή την έρευνα. Απαιτείται πρόσθετη μεταβολομική και μεταγραφική έρευνα για τον προσδιορισμό των μηχανισμών που διέπουν τον έλεγχο του Clostridium spp. βρίσκομαι κάτω από. μέσω των υποδοχέων πόνου TRPV1+. Παρά την ιδιαιτερότητα της χημειογενετικής τροποποίησης για τους αλγοϋποδοχείς TRPV1+ που νευρώνουν το κόλον, απαιτείται περαιτέρω έρευνα για τη διάκριση μεταξύ των πληθυσμών DRG και πνευμονογαστρικού νεύρου.

Περαιτέρω έρευνα που χρησιμοποιεί καινοτόμα γνωτοβιοτικά και χημειογενετικά μοντέλα ποντικών είναι δικαιολογημένη για τη διερεύνηση της αλληλεπίδρασης μεταξύ των αλγοϋποδοχέων και της μικροχλωρίδας μετά από οξεία νευρωνική διέγερση.

Αναφορά:

• Zhang, W., Lyu, M., Bessman, N., et al. (2022). Darminnervierende Nozizeptoren regulieren die Darmmikrobiota, um den Gewebeschutz zu fördern. Zelle. doi: 10.1016/j.cell.2022.09.008 https://admin.azonetwork.com/newsmedical/news-alt/new

.