Los nociceptores de inervación intestinal regulan la microbiota intestinal y promueven la protección de los tejidos.

Los nociceptores de inervación intestinal regulan la microbiota intestinal y promueven la protección de los tejidos.

Según un estudio publicado recientemente en Informes celulares La sustancia P, producida por los nociceptores del revestimiento intestinal, protege contra la inflamación y el daño tisular al aumentar la cantidad de microbios beneficiosos.

Lernen: Darminnervierende Nozizeptoren regulieren die Darmmikrobiota, um den Gewebeschutz zu fördern. Bildnachweis: Explode/Shutterstock

Los resultados también destacaron la presencia de un número reducido de nociceptores en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal (EII), junto con alteraciones significativas en el perfil de expresión del gen de señalización del dolor.

fondo

El sistema inmunológico evolucionó junto con grandes comunidades microbianas que residen en sitios de barrera, conocidas colectivamente como microbiota. Cada vez está más claro que los antígenos y metabolitos microbianos interactúan constantemente con el sistema inmunológico, lo que da como resultado respuestas inmunitarias específicas de la microbiota sin inflamación. Sin embargo, cuando la población microbiana se altera, se produce estrés y enfermedades inflamatorias.

Varias enfermedades inflamatorias, incluida la enfermedad inflamatoria intestinal (EII), la artritis reumatoide y la esclerosis múltiple, causan sufrimiento, reducen la calidad de vida y provocan dolor crónico. La sensación de dolor se desencadena para advertir de daño o lesión tisular.

En los tejidos periféricos, como el tracto gastrointestinal, los pulmones y la piel, las neuronas sensibles al dolor transmiten señales ambientales al sistema nervioso central.

Un nociceptor es una neurona sensorial que expresa el receptor transitorio vanilloide 1 (TRPV1), un canal catiónico no selectivo activado por diversos estímulos, incluidos la capsaicina, el calor y mediadores inflamatorios. Cuando se activan los nociceptores, liberan neuropéptidos que mejoran o inhiben la cascada inflamatoria posterior. Sin embargo, sigue habiendo considerable incertidumbre sobre el papel de las neuronas sensibles al dolor en las enfermedades inflamatorias intestinales.

El presente estudio investigó la inervación de las células nociceptoras TRPV1+ en el intestino de ratones y su función durante la homeostasis y la inflamación. Este estudio evaluó la susceptibilidad de los nociceptores TRPV1+ en ratones inflamados y lesionados intestinalmente mediante silenciamiento quimiogenético dirigido, silenciamiento específico del colon mediado por adenovirus o ablación farmacológica.

el estudio

Los investigadores cruzaron ratones Trpv1-Cre con ratones reporteros de la línea celular tdTomatofl/stop/fl para analizar la ubicación de los nociceptores TRPV1+ en colones de ratones inflamados y sin tratamiento previo.

Se utilizó TRPV1-tdTomato junto con el marcador panneuronal βIII-tubulina para identificar la inervación del nociceptor TRPV1+ en el revestimiento interno del colon en estado estacionario y después de la exposición al sulfato sódico de dextrano (DSS) en ratones con lesión e inflamación intestinal.

Se activó una estrategia quimiogenética para silenciar agudamente los nociceptores TRPV1 in vivo mediante la producción de ratones TRPV1hM4Di, en los que los nociceptores TRPV1+ expresan exclusivamente los receptores inhibidores de diseño.

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La expresión del gen marcador del nociceptor de los ganglios de la raíz dorsal (DRG) se evaluó en DRG en estado estacionario obtenidos de ratones B6 tratados con DMSO o RTX. Se evaluó la composición microbiana fecal de los ratones tratados con DMSO o RTX mediante secuenciación del gen 16S rRNA y análisis de coordenadas principales.

Los ratones tratados con DMSO o RTX a los que se les administró vehículo o cóctel de antibióticos de amplio espectro (ABX), vancomicina o neomicina se expusieron a DSS durante cinco días mientras se monitoreaba diariamente la enfermedad y la recuperación.

Los niveles de sustancia P y CGRP en el colon en ratones tratados con DSS, DMSO o RTX. Se utilizaron la puntuación de la enfermedad clínica, la longitud del colon, la tinción H&E y la pérdida diaria de peso del colon distal para rastrear la enfermedad y la recuperación de los ratones Tac1/tratados con DMSO o RTX tratados con DSS.

Los resultados

Los investigadores descubrieron que los nociceptores TRPV1+ contribuyen a la protección de los tejidos después de la inflamación y lesión intestinal inducida por DSS al controlar la composición del microbioma. Una población de bacterias Gram positivas susceptibles a la vancomicina aumenta la susceptibilidad de los ratones a la colitis en ausencia de nociceptores TRPV1+.

En un modelo murino de daño e inflamación intestinal, el silenciamiento quimiogenético dirigido, el silenciamiento específico del colon mediado por adenovirus o la ablación farmacológica de los nociceptores TRPV1+ dieron como resultado una mayor susceptibilidad, lo que sugiere que los nociceptores TRPV1+ en el intestino protegen contra el daño tisular.

Cuando los nociceptores TRPV1+ se silencian transitoriamente o se reducen permanentemente, se producen cambios en la microbiota intestinal y el trasplante de microbios de ratones con nocicepción desregulada empeora la lesión y la inflamación intestinal. Se ha demostrado que los efectos protectores del tejido mediados por el nociceptor TRPV1+ están asociados con modificaciones bacterianas grampositivas, y la colonización selectiva de ratones libres de gérmenes (GF) con especies de Clostridium grampositivas mejora la protección del tejido. Además, el silenciamiento quimiogenético o la ablación farmacológica de los nociceptores TRPV1+ redujeron los niveles de sustancia P derivada de nociceptores, mientras que la administración terapéutica de la sustancia P atenuó la inflamación grave en animales con nocicepción alterada.

En comparación con los controles sanos, las biopsias intestinales de pacientes con EII mostraron una inervación desregulada del nociceptor TRPV1+ y una expresión genética alterada asociada a los nociceptores, lo que sugiere que esta desregulación probablemente evolucionó a partir de un proceso evolutivo debido a una inflamación intestinal crónica persistente.

Por tanto, los nociceptores que inervan el intestino desempeñan un papel importante en la modulación de la composición de la microbiota para reducir la inflamación intestinal y mejorar la salud del tejido intestinal.

Limitaciones del estudio.

Existen limitaciones significativas para esta investigación. Se necesitan investigaciones metabolómicas y transcriptómicas adicionales para determinar los mecanismos subyacentes al control de Clostridium spp. estar debajo de. a través de los nociceptores TRPV1+. A pesar de la especificidad de la modificación quimiogenética para los nociceptores TRPV1+ que inervan el colon, se necesita más investigación para distinguir entre las poblaciones del GRD y del nervio vago.

Se justifica realizar más investigaciones utilizando modelos innovadores de ratones gnotobióticos y quimiogenéticos para investigar la interacción entre los nociceptores y la microbiota después de una estimulación neuronal aguda.

Referencia:

• Zhang, W., Lyu, M., Bessman, N., et al. (2022). Darminnervierende Nozizeptoren regulieren die Darmmikrobiota, um den Gewebeschutz zu fördern. Zelle. doi: 10.1016/j.cell.2022.09.008 https://admin.azonetwork.com/newsmedical/news-alt/new

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