Soole innerveerivad notsitseptorid reguleerivad soolestiku mikrobiotat ja soodustavad kudede kaitset

Soole innerveerivad notsitseptorid reguleerivad soolestiku mikrobiotat ja soodustavad kudede kaitset

Hiljuti aastal avaldatud uuringu kohaselt Lahtri aruanded Substants P, mida toodavad soole limaskesta notsitseptorid, kaitseb põletiku ja koekahjustuste eest, suurendades kasulike mikroobide arvu.

Lernen: Darminnervierende Nozizeptoren regulieren die Darmmikrobiota, um den Gewebeschutz zu fördern. Bildnachweis: Explode/Shutterstock

Tulemused tõid esile ka notsitseptorite arvu vähenemise põletikulise soolehaigusega (IBD) patsientidel koos oluliste häiretega valusignaali andva geeniekspressiooni profiilis.

taustal

Immuunsüsteem arenes koos barjäärikohtades elavate suurte mikroobikogukondadega, mida ühiselt tuntakse mikrobiota nime all. On selgeks saamas, et mikroobide antigeenid ja metaboliidid interakteeruvad pidevalt immuunsüsteemiga, mille tulemuseks on mikrobiotale spetsiifilised immuunvastused ilma põletikuta. Kui aga mikroobide populatsioon on häiritud, põhjustab see stressi ja põletikulisi haigusi.

Mitmed põletikulised haigused, sealhulgas põletikuline soolehaigus (IBD), reumatoidartriit ja hulgiskleroos, põhjustavad kannatusi, vähendavad elukvaliteeti ja põhjustavad kroonilist valu. Valutunne vallandub koekahjustuse või vigastuse eest hoiatamiseks.

Perifeersetes kudedes, nagu seedetrakt, kopsud ja nahk, edastavad valutundlikud neuronid kesknärvisüsteemile keskkonnasignaale.

Notsitseptor on sensoorne neuron, mis ekspresseerib transientset retseptori vanilloidi 1 (TRPV1) – mitteselektiivset katioonikanalit, mida aktiveerivad erinevad stiimulid, sealhulgas kapsaitsiin, kuumus ja põletikulised vahendajad. Kui notsitseptorid on aktiveeritud, vabastavad nad neuropeptiide, mis kas võimendavad või pärsivad allavoolu põletikulist kaskaadi. Siiski jääb märkimisväärne ebakindlus valutundlike neuronite rolli osas soole põletikulistes tingimustes.

Käesolevas uuringus uuriti TRPV1+ notsitseptorrakkude innervatsiooni hiirte soolestikus ning nende funktsiooni homöostaasi ja põletiku ajal. Selles uuringus hinnati TRPV1+ notsitseptorite tundlikkust soolestikuga vigastatud ja põletikulistel hiirtel, kasutades sihipärast kemogeneetilist vaigistamist, adenoviiruse poolt vahendatud käärsoole spetsiifilist vaigistamist või farmakoloogilist ablatsiooni.

Uuring

Teadlased ristasid Trpv1-Cre hiiri tdTomatofl/stop/fl rakuliini reporterhiirtega, et analüüsida TRPV1+ notsitseptorite asukohta naiivsetes ja põletikulistes hiire käärsooles.

TRPV1-tdTomatot kasutati koos pan-neuronaalse markeriga βIII-tubuliiniga, et tuvastada TRPV1+ notsitseptori innervatsioon käärsoole sisemises limaskestas tasakaaluolekus ja pärast kokkupuudet dekstraannaatriumsulfaadiga (DSS) soolekahjustuse ja põletikuga hiirtel.

Aktiveeriti kemogeneetiline strateegia TRPV1 notsitseptorite ägedaks vaigistamiseks in vivo, luues TRPV1hM4Di hiiri, milles TRPV1+ notsitseptorid ekspresseerivad eranditult inhibeerivaid disainerretseptoreid.

Neuroteaduse e-raamat

Eelmise aasta tippintervjuude, artiklite ja uudiste koostamine. Laadige koopia alla juba täna

Dorsaaljuure ganglionide (DRG) notsitseptori markergeeni ekspressiooni hinnati DMSO või RTX-ga ravitud B6 hiirtelt saadud püsiseisundi DRG-des. DMSO või RTX-ga ravitud hiirte väljaheite mikroobide koostist hinnati 16S rRNA geeni järjestuse ja peamiste koordinaatide analüüsiga.

DMSO- või RTX-ga töödeldud hiired, kellele manustati vehiikulit või laia spektriga antibiootikumide kokteili (ABX), vankomütsiini või neomütsiini, puutusid DSS-iga kokku viis päeva, samal ajal kui haigust ja taastumist jälgiti iga päev.

Käärsoole aine P ja CGRP tasemed hiirtel, keda raviti DSS, DMSO või RTX-ga. Haiguse jälgimiseks ja DSS-ga töödeldud DMSO- või RTX-ga töödeldud Tac1 / hiirte taastumiseks kasutati kliinilist haiguse skoori, käärsoole pikkust, H&E värvimist ja distaalse käärsoole igapäevast kaalukaotust.

Tulemused

Uurijad leidsid, et TRPV1+ notsitseptorid aitavad kaasa kudede kaitsele pärast DSS-i põhjustatud soolepõletikku ja vigastusi, kontrollides mikrobioomi koostist. Vankomütsiini suhtes tundlik grampositiivsete bakterite populatsioon suurendab TRPV1+ notsitseptorite puudumisel hiirte vastuvõtlikkust koliidile.

Hiire soolekahjustuse ja põletiku mudelis põhjustas sihipärane kemogeneetiline vaigistamine, adenoviiruse poolt vahendatud käärsoolespetsiifiline vaigistamine või TRPV1+ notsitseptorite farmakoloogiline ablatsioon suurema tundlikkuse, mis viitab sellele, et TRPV1+ notsitseptorid soolestikus kaitsevad koekahjustuste eest.

Kui TRPV1+ notsitseptorid ajutiselt vaigistatakse või püsivalt vaibuvad, tekivad muutused soolestiku mikrobiotas ja mikroobide siirdamine düsreguleeritud notsitseptsiooniga hiirtelt süvendab soolekahjustusi ja põletikku. On näidatud, et TRPV1+ notsitseptorite vahendatud koe kaitsev toime on seotud grampositiivsete bakteriaalsete modifikatsioonidega ning iduvabade (GF) hiirte selektiivne koloniseerimine grampositiivsete Clostridium liikidega parandab kudede kaitset. Lisaks vähendas TRPV1 + notsitseptorite kemogeneetiline vaigistamine või farmakoloogiline ablatsioon notsitseptorist pärineva aine P taset, samas kui aine P terapeutiline manustamine nõrgendas rasket põletikku kahjustatud notsitseptsiooniga loomadel.

Võrreldes tervete kontrollidega, näitasid IBD patsientide soolebiopsiad TRPV1+ notsitseptori innervatsiooni düsregulatsiooni ja notsitseptoriga seotud geeniekspressiooni muutust, mis viitab sellele, et see düsregulatsioon arenes tõenäoliselt välja evolutsiooniprotsessist, mis oli tingitud püsivast kroonilisest soolepõletikust.

Seega mängivad soolestikku innerveerivad notsitseptorid olulist rolli mikrobiota koostise moduleerimisel, et vähendada soolepõletikku ja parandada soolekoe tervist.

Uuringu piirangud

Sellel uurimistööl on olulisi piiranguid. Clostridium spp. kontrolli aluseks olevate mehhanismide kindlaksmääramiseks on vaja täiendavaid metaboolseid ja transkriptoomilisi uuringuid. aluseks. läbi TRPV1+ notsitseptorite. Vaatamata käärsoole innerveerivate TRPV1 + notsitseptorite kemogeneetilise modifikatsiooni spetsiifilisusele on DRG ja vaguse närvi populatsioonide eristamiseks vaja täiendavaid uuringuid.

Täiendavad uuringud uuenduslike gnotobiootiliste ja kemogeneetiliste hiiremudelite abil on õigustatud, et uurida notsitseptorite ja mikrobiota vahelist koostoimet pärast ägedat neuronaalset stimulatsiooni.

Viide:

• Zhang, W., Lyu, M., Bessman, N., et al. (2022). Darminnervierende Nozizeptoren regulieren die Darmmikrobiota, um den Gewebeschutz zu fördern. Zelle. doi: 10.1016/j.cell.2022.09.008 https://admin.azonetwork.com/newsmedical/news-alt/new

.