Suoliston hermottavat nosiseptorit säätelevät suoliston mikrobiotaa ja edistävät kudosten suojaa

Suoliston hermottavat nosiseptorit säätelevät suoliston mikrobiotaa ja edistävät kudosten suojaa

Äskettäin vuonna julkaistun tutkimuksen mukaan Soluraportit P-aine, jota suoliston limakalvon nosiseptorit tuottavat, suojaa tulehdukselta ja kudosvaurioilta lisäämällä hyödyllisten mikrobien määrää.

Lernen: Darminnervierende Nozizeptoren regulieren die Darmmikrobiota, um den Gewebeschutz zu fördern. Bildnachweis: Explode/Shutterstock

Tulokset korostivat myös vähentynyttä nosiseptoreita potilailla, joilla on tulehduksellinen suolistosairaus (IBD), sekä merkittäviä häiriöitä kipua signaloivien geenien ilmentymisprofiilissa.

tausta

Immuunijärjestelmä kehittyi suurten mikrobiyhteisöjen rinnalla, jotka asuvat estealueilla, yhteisesti mikrobiota. On käymässä selväksi, että mikrobiantigeenit ja metaboliitit ovat jatkuvasti vuorovaikutuksessa immuunijärjestelmän kanssa, mikä johtaa mikrobiota-spesifisiin immuunivasteisiin ilman tulehdusta. Kuitenkin, kun mikrobipopulaatio häiriintyy, se aiheuttaa stressiä ja tulehdussairauksia.

Useat tulehdukselliset sairaudet, mukaan lukien tulehduksellinen suolistosairaus (IBD), nivelreuma ja multippeliskleroosi, aiheuttavat kärsimystä, heikentävät elämänlaatua ja johtavat krooniseen kipuun. Kivun tunne laukeaa varoittamaan kudosvauriosta tai vammasta.

Ääreiskudoksissa, kuten maha-suolikanavassa, keuhkoissa ja ihossa, kipuherkät neuronit välittävät ympäristösignaaleja keskushermostoon.

Nosiseptori on sensorinen neuroni, joka ilmentää ohimenevää reseptorivanilloidi 1:tä (TRPV1) – ei-selektiivistä kationikanavaa, jota aktivoivat erilaiset ärsykkeet, mukaan lukien kapsaisiini, lämpö ja tulehdusvälittäjät. Kun nosiseptorit aktivoituvat, ne vapauttavat neuropeptidejä, jotka joko tehostavat tai estävät alavirran tulehduskaskadia. Kipua tunnistavien hermosolujen roolista suoliston tulehdustiloissa on kuitenkin edelleen huomattavaa epävarmuutta.

Tässä tutkimuksessa tutkittiin TRPV1+ nosiseptorisolujen hermotusta hiirten suolistossa ja niiden toimintaa homeostaasin ja tulehduksen aikana. Tässä tutkimuksessa arvioitiin TRPV1+-nosiseptorien herkkyyttä suolistovaurioituneilla ja tulehtuneilla hiirillä käyttämällä kohdennettua kemogeneettistä vaimennusta, adenovirusvälitteistä paksusuolen spesifistä hiljentämistä tai farmakologista ablaatiota.

Tutkimus

Tutkijat risteyttivät Trpv1-Cre-hiiriä tdTomatofl/stop/fl-solulinjan reportterihiirten kanssa analysoidakseen TRPV1+-nosiseptorien sijainnin naiiveissa ja tulehtuneissa hiiren paksusuolissa.

TRPV1-tdTomatoa käytettiin yhdessä yleishermoston markkerin βIII-tubuliinin kanssa tunnistamaan TRPV1+ nosiseptorihermotus paksusuolen sisäkalvossa vakaassa tilassa ja dekstraaninatriumsulfaatille (DSS) altistuksen jälkeen hiirillä, joilla oli suolistovaurio ja tulehdus.

Aktivoitiin kemogeneettinen strategia TRPV1-nosiseptorien akuutti hiljentämiseksi in vivo tuottamalla TRPV1hM4Di-hiiriä, joissa TRPV1+-nosiseptorit ilmentävät yksinomaan estäviä suunnittelijareseptoreita.

Neurotieteen e-kirja

Kokoelma viime vuoden huippuhaastatteluista, artikkeleista ja uutisista. Lataa kopio tänään

Dorsaalijuuren hermosolmujen (DRG) nosiseptorimarkkerigeenin ilmentyminen arvioitiin vakaan tilan DRG:issä, jotka saatiin B6-hiiristä, joita oli käsitelty DMSO:lla tai RTX:llä. DMSO:lla tai RTX:llä käsiteltyjen hiirten ulosteen mikrobikoostumus arvioitiin 16S rRNA-geenin sekvensoinnilla ja pääkoordinaattianalyysillä.

DMSO- tai RTX-käsitellyt hiiret, joille annettiin vehikkeliä tai laajakirjoista antibiootticocktailia (ABX), vankomysiiniä tai neomysiiniä, altistettiin DSS:lle viiden päivän ajan, samalla kun sairautta ja toipumista seurattiin päivittäin.

Paksusuolen substanssi P- ja CGRP-tasot hiirissä, joita on käsitelty DSS:llä, DMSO:lla tai RTX:llä. Kliinisen sairauden pistemäärää, paksusuolen pituutta, H&E-värjäystä ja distaalisen paksusuolen päivittäistä painonpudotusta käytettiin DSS-käsiteltyjen DMSO- tai RTX-käsiteltyjen Tac1/hiirten taudin ja toipumisen seuraamiseen.

Tulokset

Tutkijat havaitsivat, että TRPV1+-nosiseptorit edistävät kudosten suojaamista DSS:n aiheuttaman suoliston tulehduksen ja vaurion jälkeen säätelemällä mikrobiomin koostumusta. Vankomysiinille herkkä grampositiivinen bakteeripopulaatio lisää hiirten herkkyyttä paksusuolentulehdukselle ilman TRPV1+-nosiseptoreita.

Suoliston vaurioiden ja tulehduksen hiirimallissa kohdennettu kemogeneettinen hiljentäminen, adenovirusvälitteinen paksusuolen spesifinen hiljentäminen tai TRPV1+-nosiseptorien farmakologinen ablaatio johti suurempaan herkkyyteen, mikä viittaa siihen, että suolen TRPV1+-nosiseptorit suojaavat kudosvaurioilta.

Kun TRPV1+-nosiseptorit hiljenevät tilapäisesti tai ne lakkaavat pysyvästi, suoliston mikrobiotassa tapahtuu muutoksia, ja mikrobien siirtäminen hiiristä, joilla on epäsäännelty nosisepti, pahentaa suolistovaurioita ja tulehdusta. TRPV1+-nosiseptorivälitteisten kudosta suojaavien vaikutusten on osoitettu liittyvän grampositiivisiin bakteerimuunnoksiin, ja mikrobittomien (GF) hiirten selektiivinen kolonisaatio grampositiivisilla Clostridium-lajeilla parantaa kudosten suojaa. Lisäksi TRPV1+-nosiseptorien kemogeneettinen vaimentaminen tai farmakologinen ablaatio alensi nosiseptorista peräisin olevan aineen P tasoja, kun taas aineen P terapeuttinen antaminen heikensi vakavaa tulehdusta eläimillä, joilla oli heikentynyt nosiseptori.

Verrattuna terveisiin kontrolleihin, IBD-potilaiden suolistobiopsiat osoittivat epäsäänneltyä TRPV1+-nosiseptorin hermotusta ja muuttunutta nosiseptoriin liittyvää geeniekspressiota, mikä viittaa siihen, että tämä säätelyhäiriö todennäköisesti kehittyi evoluutioprosessista, joka johtui jatkuvasta kroonisesta suoliston tulehduksesta.

Siten suolistoa hermottavilla nosiseptoreilla on merkittävä rooli mikrobiotan koostumuksen muokkaamisessa suoliston tulehduksen vähentämiseksi ja suoliston kudosten terveyden parantamiseksi.

Tutkimuksen rajoitukset

Tällä tutkimuksella on merkittäviä rajoituksia. Clostridium spp.:n torjunnan taustalla olevien mekanismien määrittämiseksi tarvitaan lisää metabolomista ja transkriptomista tutkimusta. taustalla. TRPV1+ nosiseptorien kautta. Huolimatta kemogeneettisen modifikaation spesifisyydestä paksusuolen hermottavia TRPV1+-nosiseptoreita varten, lisätutkimusta tarvitaan erottamaan DRG- ja vagushermopopulaatiot.

Lisätutkimukset innovatiivisten gnotobioottisten ja kemogeneettisten hiirimallien avulla ovat perusteltuja nosiseptoreiden ja mikrobiotan välisen vuorovaikutuksen tutkimiseksi akuutin hermoston stimulaation jälkeen.

Viite:

• Zhang, W., Lyu, M., Bessman, N., et al. (2022). Darminnervierende Nozizeptoren regulieren die Darmmikrobiota, um den Gewebeschutz zu fördern. Zelle. doi: 10.1016/j.cell.2022.09.008 https://admin.azonetwork.com/newsmedical/news-alt/new

.