Les nocicepteurs innervants intestinaux régulent le microbiote intestinal et favorisent la protection des tissus

Les nocicepteurs innervants intestinaux régulent le microbiote intestinal et favorisent la protection des tissus

Selon une étude récemment publiée dans Rapports de cellules La substance P, produite par les nocicepteurs de la muqueuse intestinale, protège contre l’inflammation et les lésions tissulaires en augmentant le nombre de microbes bénéfiques.

Lernen: Darminnervierende Nozizeptoren regulieren die Darmmikrobiota, um den Gewebeschutz zu fördern. Bildnachweis: Explode/Shutterstock

Les résultats ont également mis en évidence la présence d’un nombre réduit de nocicepteurs chez les patients atteints de maladies inflammatoires de l’intestin (MII), ainsi que des perturbations significatives dans le profil d’expression des gènes de signalisation de la douleur.

arrière-plan

Le système immunitaire a évolué aux côtés de grandes communautés microbiennes résidant sur des sites barrières, collectivement connues sous le nom de microbiote. Il devient clair que les antigènes et métabolites microbiens interagissent constamment avec le système immunitaire, entraînant des réponses immunitaires spécifiques au microbiote sans inflammation. Cependant, lorsque la population microbienne est perturbée, cela provoque du stress et des maladies inflammatoires.

Plusieurs maladies inflammatoires, notamment les maladies inflammatoires de l’intestin (MII), la polyarthrite rhumatoïde et la sclérose en plaques, provoquent des souffrances, réduisent la qualité de vie et entraînent des douleurs chroniques. La sensation de douleur est déclenchée pour avertir d’une lésion ou d’une blessure tissulaire.

Dans les tissus périphériques, comme le tractus gastro-intestinal, les poumons et la peau, les neurones sensibles à la douleur transmettent des signaux environnementaux au système nerveux central.

Un nocicepteur est un neurone sensoriel qui exprime le récepteur transitoire vanilloïde 1 (TRPV1) – un canal cationique non sélectif activé par divers stimuli, notamment la capsaïcine, la chaleur et des médiateurs inflammatoires. Lorsque les nocicepteurs sont activés, ils libèrent des neuropeptides qui renforcent ou inhibent la cascade inflammatoire en aval. Cependant, une incertitude considérable demeure quant au rôle des neurones sensibles à la douleur dans les affections inflammatoires intestinales.

La présente étude a étudié l’innervation des cellules nociceptrices TRPV1+ dans l’intestin de souris et leur fonction pendant l’homéostasie et l’inflammation. Cette étude a évalué la sensibilité des nocicepteurs TRPV1+ chez des souris intestinales blessées et enflammées à l'aide d'un silençage chimiogénétique ciblé, d'un silençage spécifique du côlon à médiation adénovirale ou d'une ablation pharmacologique.

L'étude

Les chercheurs ont croisé des souris Trpv1-Cre avec des souris rapporteurs de la lignée cellulaire tdTomatofl/stop/fl pour analyser l'emplacement des nocicepteurs TRPV1+ dans les côlons de souris naïves et enflammées.

TRPV1-tdTomato a été utilisé en conjonction avec le marqueur pan-neuronal βIII-tubuline pour identifier l'innervation des nocicepteurs TRPV1+ dans la paroi interne du côlon à l'état d'équilibre et après une exposition au sulfate de dextrane sodique (DSS) chez des souris présentant des lésions et une inflammation intestinales.

Une stratégie chimiogénétique visant à faire taire de manière aiguë les nocicepteurs TRPV1 in vivo en produisant des souris TRPV1hM4Di, dans lesquelles les nocicepteurs TRPV1+ expriment exclusivement les récepteurs concepteurs inhibiteurs, a été activée.

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L'expression du gène marqueur nocicepteur des ganglions de la racine dorsale (DRG) a été évaluée dans des DRG à l'état d'équilibre obtenus à partir de souris B6 traitées avec du DMSO ou du RTX. Les souris traitées avec du DMSO ou du RTX ont vu leur composition microbienne fécale évaluée par séquençage du gène de l'ARNr 16S et analyse des coordonnées principales.

Des souris traitées au DMSO ou au RTX ayant reçu un véhicule ou un cocktail d'antibiotiques à large spectre (ABX), de la vancomycine ou de la néomycine ont été exposées au DSS pendant cinq jours tandis que la maladie et la guérison étaient surveillées quotidiennement.

Les niveaux coliques de substance P et de CGRP chez les souris traitées avec DSS, DMSO ou RTX. Le score clinique de la maladie, la longueur du côlon, la coloration H&E et la perte de poids quotidienne du côlon distal ont été utilisés pour suivre la maladie et la récupération des Tac1/souris traitées au DMSO ou au RTX traitées au DSS.

Les résultats

Les chercheurs ont découvert que les nocicepteurs TRPV1+ contribuent à la protection des tissus après une inflammation et des lésions intestinales induites par le DSS en contrôlant la composition du microbiome. Une population bactérienne à Gram positif sensible à la vancomycine augmente la susceptibilité des souris à la colite en l'absence de nocicepteurs TRPV1+.

Dans un modèle murin de lésions et d'inflammations intestinales, l'inactivation chimiogénétique ciblée, l'inactivation spécifique du côlon à médiation adénovirale ou l'ablation pharmacologique des nocicepteurs TRPV1+ ont entraîné une susceptibilité plus élevée, ce qui suggère que les nocicepteurs TRPV1+ dans l'intestin protègent contre les lésions tissulaires.

Lorsque les nocicepteurs TRPV1+ sont temporairement inhibés ou atténués de manière permanente, des modifications du microbiote intestinal se produisent et la transplantation de microbes provenant de souris présentant une nociception dérégulée aggrave les lésions et l'inflammation intestinales. Il a été démontré que les effets protecteurs des tissus médiés par les nocicepteurs TRPV1+ sont associés à des modifications bactériennes à Gram positif, et la colonisation sélective de souris sans germes (GF) avec des espèces de Clostridium à Gram positif améliore la protection des tissus. De plus, l'inactivation chimiogénétique ou l'ablation pharmacologique des nocicepteurs TRPV1+ ont réduit les niveaux de substance P dérivée des nocicepteurs, tandis que l'administration thérapeutique de la substance P a atténué l'inflammation sévère chez les animaux présentant une nociception altérée.

Par rapport aux témoins sains, les biopsies intestinales de patients atteints de MII ont montré une innervation dérégulée des nocicepteurs TRPV1+ et une expression génique altérée associée aux nocicepteurs, ce qui suggère que cette dérégulation a probablement évolué à partir d'un processus évolutif dû à une inflammation intestinale chronique persistante.

Ainsi, les nocicepteurs innervant l’intestin jouent un rôle important dans la modulation de la composition du microbiote afin de réduire l’inflammation intestinale et d’améliorer la santé des tissus intestinaux.

Limites de l'étude

Il existe des limites importantes à cette recherche. Des recherches métabolomiques et transcriptomiques supplémentaires sont nécessaires pour déterminer les mécanismes sous-jacents au contrôle de Clostridium spp. sous-tendre. via les nocicepteurs TRPV1+. Malgré la spécificité de la modification chimiogénétique pour les nocicepteurs TRPV1+ innervant le côlon, des recherches supplémentaires sont nécessaires pour faire la distinction entre les populations de DRG et de nerf vague.

Des recherches plus approfondies utilisant des modèles murins gnotobiotiques et chimiogénétiques innovants sont justifiées pour étudier l'interaction entre les nocicepteurs et le microbiote suite à une stimulation neuronale aiguë.

Référence:

• Zhang, W., Lyu, M., Bessman, N., et al. (2022). Darminnervierende Nozizeptoren regulieren die Darmmikrobiota, um den Gewebeschutz zu fördern. Zelle. doi: 10.1016/j.cell.2022.09.008 https://admin.azonetwork.com/newsmedical/news-alt/new

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