Intestinalni inervirajući nociceptori reguliraju crijevnu mikrobiotu i potiču zaštitu tkiva

Intestinalni inervirajući nociceptori reguliraju crijevnu mikrobiotu i potiču zaštitu tkiva

Prema nedavno objavljenoj studiji u Izvješća o ćeliji Tvar P, koju proizvode nociceptori u crijevnoj sluznici, štiti od upale i oštećenja tkiva povećanjem broja korisnih mikroba.

Lernen: Darminnervierende Nozizeptoren regulieren die Darmmikrobiota, um den Gewebeschutz zu fördern. Bildnachweis: Explode/Shutterstock

Rezultati su također istaknuli prisutnost smanjenog broja nociceptora u pacijenata s upalnom bolesti crijeva (IBD), zajedno sa značajnim poremećajima u profilu ekspresije gena koji signalizira bol.

pozadina

Imunološki sustav evoluirao je zajedno s velikim mikrobnim zajednicama koje su boravile na mjestima barijera, zajednički poznatim kao mikrobiota. Postaje jasno da su mikrobni antigeni i metaboliti u stalnoj interakciji s imunološkim sustavom, što rezultira imunološkim odgovorima specifičnim za mikrobiotu bez upale. Međutim, kada je populacija mikroba poremećena, to uzrokuje stres i upalne bolesti.

Nekoliko upalnih bolesti, uključujući upalnu bolest crijeva (IBD), reumatoidni artritis i multiplu sklerozu, uzrokuju patnju, smanjuju kvalitetu života i dovode do kronične boli. Osjećaj boli se aktivira kao upozorenje na oštećenje ili ozljedu tkiva.

U perifernim tkivima, kao što su gastrointestinalni trakt, pluća i koža, neuroni osjetljivi na bol prenose signale okoline u središnji živčani sustav.

Nociceptor je senzorni neuron koji izražava prolazni receptor vaniloid 1 (TRPV1) – neselektivni kationski kanal aktiviran različitim podražajima, uključujući kapsaicin, toplinu i upalne medijatore. Kada se nociceptori aktiviraju, otpuštaju neuropeptide koji pojačavaju ili inhibiraju nizvodnu upalnu kaskadu. Međutim, ostaje znatna neizvjesnost u vezi s ulogom neurona koji osjete bol u intestinalnim upalnim stanjima.

Ova studija istraživala je inervaciju TRPV1+ nociceptorskih stanica u crijevima miševa i njihovu funkciju tijekom homeostaze i upale. Ova studija procijenila je osjetljivost TRPV1+ nociceptora u miševa s intestinalnim ozljedama i upalom pomoću ciljanog kemogenetskog utišavanja, utišavanja specifičnog crijeva posredovanog adenovirusom ili farmakološke ablacije.

Studija

Istraživači su križali Trpv1-Cre miševe s miševima reporterima stanične linije tdTomatofl/stop/fl kako bi analizirali lokaciju TRPV1+ nociceptora u naivnim i upaljenim debelom crijevu miša.

TRPV1-tdTomato korišten je zajedno s pan-neuronskim markerom βIII-tubulinom za identifikaciju inervacije TRPV1+ nociceptora u unutarnjoj ovojnici debelog crijeva u stabilnom stanju i nakon izlaganja dekstran natrijevom sulfatu (DSS) kod miševa s intestinalnom ozljedom i upalom.

Aktivirana je kemogenetska strategija za akutno utišavanje TRPV1 nociceptora in vivo proizvodnjom TRPV1hM4Di miševa, kod kojih TRPV1+ nociceptori isključivo eksprimiraju inhibitorne dizajnerske receptore.

E-knjiga o neuroznanosti

Kompilacija najboljih intervjua, članaka i vijesti iz prošle godine. Preuzmite kopiju danas

Ekspresija gena markera nociceptora dorzalnih korijenskih ganglija (DRG) procijenjena je u DRG-ovima u stabilnom stanju dobivenim od B6 miševa tretiranih s DMSO ili RTX. Miševi tretirani s DMSO ili RTX imali su fekalni mikrobni sastav procijenjen sekvenciranjem gena 16S rRNA i analizom glavnih koordinata.

Miševi tretirani DMSO-om ili RTX-om kojima je davan nosač ili koktel antibiotika širokog spektra (ABX), vankomicin ili neomicin bili su izloženi DSS-u pet dana dok su se bolest i oporavak pratili svakodnevno.

Razina P i CGRP tvari u debelom crijevu kod miševa tretiranih s DSS, DMSO ili RTX. Klinička ocjena bolesti, duljina debelog crijeva, H&E bojenje i dnevni gubitak težine distalnog debelog crijeva korišteni su za praćenje bolesti i oporavka Tac1/miševa tretiranih DSS-om, DMSO ili RTX.

Rezultati

Istraživači su otkrili da TRPV1+ nociceptori pridonose zaštiti tkiva nakon intestinalne upale i ozljede izazvane DSS-om kontroliranjem sastava mikrobioma. Populacija Gram-pozitivnih bakterija osjetljiva na vankomicin povećava osjetljivost miševa na kolitis u nedostatku TRPV1+ nociceptora.

U mišjem modelu intestinalnog oštećenja i upale, ciljano kemogenetičko utišavanje, utišavanje specifično za debelo crijevo posredovano adenovirusom ili farmakološka ablacija TRPV1+ nociceptora rezultiralo je većom osjetljivošću, sugerirajući da TRPV1+ nociceptori u crijevima štite od oštećenja tkiva.

Kada su TRPV1+ nociceptori prolazno utišani ili trajno smanjeni, dolazi do promjena u crijevnoj mikrobioti, a transplantacija mikroba iz miševa s disreguliranom nocicepcijom pogoršava ozljedu crijeva i upalu. Pokazalo se da su zaštitni učinci tkiva posredovani nociceptorima TRPV1+ povezani s modifikacijama Gram-pozitivnih bakterija, a selektivna kolonizacija miševa bez klica (GF) s Gram-pozitivnim vrstama Clostridium poboljšava zaštitu tkiva. Nadalje, kemogenetičko utišavanje ili farmakološka ablacija TRPV1+ nociceptora smanjilo je razine supstance P izvedene iz nociceptora, dok je terapijska primjena supstance P ublažila tešku upalu kod životinja s oštećenom nocicepcijom.

U usporedbi sa zdravim kontrolama, intestinalne biopsije pacijenata s IBD-om pokazale su disreguliranu inervaciju TRPV1+ nociceptora i izmijenjenu ekspresiju gena povezanog s nociceptorima, što sugerira da je ta disregulacija vjerojatno nastala iz evolucijskog procesa zbog perzistentne kronične intestinalne upale.

Stoga nociceptori koji inerviraju crijeva igraju značajnu ulogu u modulaciji sastava mikrobiote kako bi se smanjila crijevna upala i poboljšalo zdravlje crijevnog tkiva.

Ograničenja studije

Ovo istraživanje ima značajna ograničenja. Potrebna su dodatna metabolomska i transkriptomska istraživanja kako bi se utvrdili mehanizmi koji leže u osnovi kontrole Clostridium spp. podliježu. preko TRPV1+ nociceptora. Unatoč specifičnosti kemogenetske modifikacije za TRPV1+ nociceptore koji inerviraju debelo crijevo, potrebna su daljnja istraživanja kako bi se napravila razlika između populacije DRG-a i vagusnog živca.

Daljnja istraživanja koja koriste inovativne gnotobiotske i kemogenetske mišje modele opravdana su za istraživanje interakcije između nociceptora i mikrobiote nakon akutne neuronske stimulacije.

Referenca:

• Zhang, W., Lyu, M., Bessman, N., et al. (2022). Darminnervierende Nozizeptoren regulieren die Darmmikrobiota, um den Gewebeschutz zu fördern. Zelle. doi: 10.1016/j.cell.2022.09.008 https://admin.azonetwork.com/newsmedical/news-alt/new

.