A bélben beidegző nociceptorok szabályozzák a bél mikrobiotáját és elősegítik a szövetek védelmét

A bélben beidegző nociceptorok szabályozzák a bél mikrobiotáját és elősegítik a szövetek védelmét

Egy nemrégiben megjelent tanulmány szerint Cellajelentések A bélnyálkahártya nociceptorai által termelt P-anyag a jótékony mikrobák számának növelésével véd a gyulladástól és a szövetkárosodástól.

Lernen: Darminnervierende Nozizeptoren regulieren die Darmmikrobiota, um den Gewebeschutz zu fördern. Bildnachweis: Explode/Shutterstock

Az eredmények arra is rávilágítottak, hogy a gyulladásos bélbetegségben (IBD) szenvedő betegekben csökkent a nociceptorok száma, valamint jelentős zavarok vannak a fájdalomjelző génexpressziós profilban.

háttér

Az immunrendszer a gáthelyeken élő nagy mikrobiális közösségekkel együtt fejlődött ki, amelyek együttes nevén mikrobiota. Világossá válik, hogy a mikrobiális antigének és metabolitok folyamatosan kölcsönhatásba lépnek az immunrendszerrel, ami mikrobiota-specifikus immunválaszokat eredményez gyulladás nélkül. Ha azonban a mikrobiális populáció megzavarodik, az stresszt és gyulladásos betegségeket okoz.

Számos gyulladásos betegség, köztük a gyulladásos bélbetegség (IBD), a rheumatoid arthritis és a sclerosis multiplex szenvedést okoz, csökkenti az életminőséget és krónikus fájdalomhoz vezet. A fájdalom érzete szövetkárosodásra vagy sérülésre figyelmeztet.

A perifériás szövetekben, például a gyomor-bélrendszerben, a tüdőben és a bőrben, a fájdalomérzékeny neuronok környezeti jeleket továbbítanak a központi idegrendszer felé.

A nociceptor egy szenzoros neuron, amely a tranziens receptor vanilloid 1-et (TRPV1) expresszálja – egy nem szelektív kationcsatornát, amelyet különféle ingerek aktiválnak, beleértve a kapszaicint, a hőt és a gyulladásos mediátorokat. Amikor a nociceptorok aktiválódnak, olyan neuropeptideket szabadítanak fel, amelyek fokozzák vagy gátolják a downstream gyulladásos kaszkádot. Jelentős bizonytalanság maradt azonban a fájdalomérzékelő neuronok szerepét illetően a bélgyulladásos állapotokban.

Jelen tanulmány a TRPV1+ nociceptor sejtek beidegzését egerek bélrendszerében, valamint azok működését vizsgálta homeosztázis és gyulladás során. Ez a tanulmány a TRPV1+ nociceptorok érzékenységét bélrendszeri sérült és gyulladt egerekben értékelte célzott kemogén csendesítés, adenovírus által közvetített vastagbél-specifikus elnémítás vagy farmakológiai abláció segítségével.

A tanulmány

A kutatók Trpv1-Cre egereket kereszteztek a tdTomatofl/stop/fl sejtvonal riporter egereivel, hogy elemezzék a TRPV1+ nociceptorok elhelyezkedését a naiv és gyulladt egér vastagbélben.

A TRPV1-tdTomato-t a pán-neuronális βIII-tubulin markerrel együtt használták a TRPV1+ nociceptor beidegzésének azonosítására a vastagbél belső nyálkahártyájában egyensúlyi állapotban és dextrán-nátrium-szulfát (DSS) expozíció után bélsérülésben és gyulladásban szenvedő egerekben.

Aktiválták a TRPV1 nociceptorok in vivo akut elnémítását célzó kemogenetikai stratégiát TRPV1hM4Di egerek előállításával, amelyekben a TRPV1+ nociceptorok kizárólag a gátló designer receptorokat expresszálják.

Idegtudományi e-könyv

Összeállítás az elmúlt év legjobb interjúiból, cikkeiről és híreiről. Töltse le a másolatot még ma

A dorzális gyökér ganglionok (DRG) nociceptor marker gén expresszióját DMSO-val vagy RTX-el kezelt B6 egerekből nyert steady-state DRG-ekben értékeltük. A DMSO-val vagy RTX-el kezelt egerek bélsár mikrobiális összetételét 16S rRNS génszekvenálással és főkoordináta-analízissel határoztuk meg.

A DMSO-val vagy RTX-vel kezelt egereket vivőanyaggal vagy széles spektrumú antibiotikum-koktéllal (ABX), vankomicinnel vagy neomicinnel kezelték DSS-nek 5 napon át, miközben a betegséget és a gyógyulást naponta ellenőrizték.

A vastagbél anyag P és CGRP szintje DSS-sel, DMSO-val vagy RTX-el kezelt egerekben. A betegség klinikai pontszámát, a vastagbél hosszát, a H&E-festést és a disztális vastagbél napi súlycsökkenését használták a DSS-kezelt DMSO-val vagy RTX-kezelt Tac1/egerek betegségének és felépülésének nyomon követésére.

Az eredmények

A kutatók azt találták, hogy a TRPV1+ nociceptorok a mikrobiom összetételének szabályozásával hozzájárulnak a szövetvédelemhez DSS-indukálta bélgyulladás és bélsérülés után. A vankomicinre érzékeny Gram-pozitív baktériumpopuláció TRPV1+ nociceptorok hiányában növeli az egerek vastagbélgyulladásra való érzékenységét.

A bélkárosodás és gyulladás egérmodelljében a célzott kemogén csendesítés, az adenovírus által közvetített vastagbél-specifikus elnémítás vagy a TRPV1+ nociceptorok farmakológiai ablációja nagyobb érzékenységet eredményezett, ami arra utal, hogy a bélben lévő TRPV1+ nociceptorok védelmet nyújtanak a szövetkárosodás ellen.

Amikor a TRPV1+ nociceptorok átmenetileg elnémulnak vagy véglegesen lecsökkennek, a bélmikrobióta megváltozik, és a szabályozatlan nocicepcióval rendelkező egerekből származó mikrobák átültetése súlyosbítja a bélsérülést és a gyulladást. Kimutatták, hogy a TRPV1+ nociceptorok által közvetített szövetvédő hatások Gram-pozitív bakteriális módosulásokhoz kapcsolódnak, és a csíramentes (GF) egerek Gram-pozitív Clostridium fajokkal történő szelektív kolonizációja javítja a szövetvédelmet. Továbbá a TRPV1+ nociceptorok kemogén elnémítása vagy farmakológiai ablációja csökkentette a nociceptor eredetű P anyag szintjét, míg a P anyag terápiás adagolása csökkentette a súlyos gyulladást a károsodott nocicepciójú állatokban.

Az egészséges kontrollokhoz képest az IBD-s betegek bélbiopsziái szabályozott TRPV1+ nociceptor beidegzést és megváltozott nociceptor-asszociált génexpressziót mutattak, ami arra utal, hogy ez a diszreguláció valószínűleg egy evolúciós folyamatból alakult ki a tartós krónikus bélgyulladás miatt.

Így a bélrendszert beidegző nociceptorok jelentős szerepet játszanak a mikrobiota összetételének módosításában a bélgyulladás csökkentése és a bélszövet egészségének javítása érdekében.

A tanulmány korlátai

Ennek a kutatásnak jelentős korlátai vannak. További metabolomikai és transzkriptomikai kutatásokra van szükség a Clostridium spp. szabályozásának hátterében álló mechanizmusok meghatározásához. alátámasztani. TRPV1+ nociceptorokon keresztül. A vastagbél-idegző TRPV1+ nociceptorok kemogén módosításának specifikussága ellenére további kutatásokra van szükség a DRG és a vagus idegpopulációk megkülönböztetésére.

Innovatív gnotobiotikus és kemogén egérmodellek alkalmazásával további kutatások indokoltak a nociceptorok és a mikrobiota közötti kölcsönhatás vizsgálatára akut neuronális stimulációt követően.

Referencia:

• Zhang, W., Lyu, M., Bessman, N., et al. (2022). Darminnervierende Nozizeptoren regulieren die Darmmikrobiota, um den Gewebeschutz zu fördern. Zelle. doi: 10.1016/j.cell.2022.09.008 https://admin.azonetwork.com/newsmedical/news-alt/new

.