I nocicettori innervanti intestinali regolano il microbiota intestinale e promuovono la protezione dei tessuti

I nocicettori innervanti intestinali regolano il microbiota intestinale e promuovono la protezione dei tessuti

Secondo uno studio recentemente pubblicato su Rapporti di cella La sostanza P, prodotta dai nocicettori del rivestimento intestinale, protegge dall'infiammazione e dai danni ai tessuti aumentando il numero di microbi benefici.

Lernen: Darminnervierende Nozizeptoren regulieren die Darmmikrobiota, um den Gewebeschutz zu fördern. Bildnachweis: Explode/Shutterstock

I risultati hanno anche evidenziato la presenza di un numero ridotto di nocicettori nei pazienti con malattia infiammatoria intestinale (IBD), insieme a significative interruzioni nel profilo di espressione genetica della segnalazione del dolore.

sfondo

Il sistema immunitario si è evoluto insieme a grandi comunità microbiche che risiedono nei siti barriera, noti collettivamente come microbiota. Sta diventando chiaro che gli antigeni e i metaboliti microbici interagiscono costantemente con il sistema immunitario, determinando risposte immunitarie specifiche del microbiota senza infiammazione. Tuttavia, quando la popolazione microbica viene interrotta, provoca stress e malattie infiammatorie.

Diverse malattie infiammatorie, tra cui la malattia infiammatoria intestinale (IBD), l’artrite reumatoide e la sclerosi multipla, causano sofferenza, riducono la qualità della vita e portano a dolore cronico. La sensazione di dolore viene attivata per avvisare di danni o lesioni ai tessuti.

Nei tessuti periferici, come il tratto gastrointestinale, i polmoni e la pelle, i neuroni sensibili al dolore trasmettono segnali ambientali al sistema nervoso centrale.

Un nocicettore è un neurone sensoriale che esprime il recettore transitorio vanilloide 1 (TRPV1) – un canale cationico non selettivo attivato da vari stimoli, tra cui capsaicina, calore e mediatori infiammatori. Quando i nocicettori vengono attivati, rilasciano neuropeptidi che potenziano o inibiscono la cascata infiammatoria a valle. Tuttavia, permane una notevole incertezza riguardo al ruolo dei neuroni sensibili al dolore nelle condizioni infiammatorie intestinali.

Il presente studio ha studiato l’innervazione delle cellule nocicettrici TRPV1+ nell’intestino dei topi e la loro funzione durante l’omeostasi e l’infiammazione. Questo studio ha valutato la suscettibilità dei nocicettori TRPV1+ in topi intestinali feriti e infiammati utilizzando il silenziamento chemogenetico mirato, il silenziamento specifico del colon mediato da adenovirus o l’ablazione farmacologica.

Lo studio

I ricercatori hanno incrociato topi Trpv1-Cre con topi reporter della linea cellulare tdTomatofl/stop/fl per analizzare la posizione dei nocicettori TRPV1+ nel colon dei topi ingenui e infiammati.

TRPV1-tdTomato è stato utilizzato insieme al marcatore pan-neuronale βIII-tubulina per identificare l'innervazione dei nocicettori TRPV1+ nel rivestimento interno del colon allo stato stazionario e dopo esposizione a destrano solfato di sodio (DSS) nei topi con lesioni intestinali e infiammazione.

È stata attivata una strategia chemogenetica per silenziare acutamente i nocicettori TRPV1 in vivo producendo topi TRPV1hM4Di, in cui i nocicettori TRPV1+ esprimono esclusivamente i recettori progettisti inibitori.

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L'espressione genica del marcatore nocicettivo dei gangli della radice dorsale (DRG) è stata valutata in DRG allo stato stazionario ottenuti da topi B6 trattati con DMSO o RTX. La composizione microbica fecale dei topi trattati con DMSO o RTX è stata valutata mediante sequenziamento del gene 16S rRNA e analisi delle coordinate principali.

Topi trattati con DMSO o RTX a cui è stato somministrato un veicolo o un cocktail antibiotico ad ampio spettro (ABX), vancomicina o neomicina sono stati esposti a DSS per cinque giorni mentre la malattia e il recupero venivano monitorati quotidianamente.

I livelli della sostanza P e CGRP del colon nei topi trattati con DSS, DMSO o RTX. Il punteggio clinico della malattia, la lunghezza del colon, la colorazione H&E e la perdita di peso giornaliera del colon distale sono stati utilizzati per monitorare la malattia e il recupero dei topi/tac1 trattati con DSS e trattati con DMSO o RTX.

I risultati

I ricercatori hanno scoperto che i nocicettori TRPV1+ contribuiscono alla protezione dei tessuti dopo l’infiammazione e il danno intestinale indotti dal DSS controllando la composizione del microbioma. Una popolazione batterica Gram-positiva sensibile alla vancomicina aumenta la suscettibilità dei topi alla colite in assenza di nocicettori TRPV1+.

In un modello murino di danno e infiammazione intestinale, il silenziamento chemogenetico mirato, il silenziamento colon-specifico mediato da adenovirus o l’ablazione farmacologica dei nocicettori TRPV1+ hanno prodotto una maggiore suscettibilità, suggerendo che i nocicettori TRPV1+ nell’intestino proteggono dal danno tissutale.

Quando i nocicettori TRPV1+ vengono temporaneamente silenziati o permanentemente ridotti, si verificano cambiamenti nel microbiota intestinale e il trapianto di microbi da topi con nocicezione disregolata peggiora la lesione e l’infiammazione intestinale. È stato dimostrato che gli effetti protettivi dei tessuti mediati dai nocicettori TRPV1+ sono associati a modificazioni batteriche Gram-positive e la colonizzazione selettiva di topi privi di germi (GF) con specie Clostridium Gram-positive migliora la protezione dei tessuti. Inoltre, il silenziamento chemogenetico o l’ablazione farmacologica dei nocicettori TRPV1+ ha ridotto i livelli della sostanza P derivata dai nocicettori, mentre la somministrazione terapeutica della sostanza P ha attenuato l’infiammazione grave negli animali con nocicezione compromessa.

Rispetto ai controlli sani, le biopsie intestinali di pazienti con IBD hanno mostrato un’innervazione disregolata del nocicettore TRPV1+ e un’alterata espressione genica associata al nocicettore, suggerendo che questa disregolazione probabilmente si è evoluta da un processo evolutivo dovuto alla persistente infiammazione intestinale cronica.

Pertanto, i nocicettori che innervano l’intestino svolgono un ruolo significativo nel modulare la composizione del microbiota per ridurre l’infiammazione intestinale e migliorare la salute dei tessuti intestinali.

Limitazioni dello studio

Ci sono limitazioni significative a questa ricerca. Sono necessarie ulteriori ricerche metabolomiche e trascrittomiche per determinare i meccanismi alla base del controllo di Clostridium spp. sottostante. attraverso i nocicettori TRPV1+. Nonostante la specificità della modificazione chemiogenetica per i nocicettori TRPV1+ innervanti il ​​colon, sono necessarie ulteriori ricerche per distinguere tra le popolazioni DRG e quelle del nervo vago.

Sono necessarie ulteriori ricerche che utilizzino modelli murini gnotobiotici e chemiogenetici innovativi per studiare l’interazione tra nocicettori e microbiota in seguito alla stimolazione neuronale acuta.

Riferimento:

• Zhang, W., Lyu, M., Bessman, N., et al. (2022). Darminnervierende Nozizeptoren regulieren die Darmmikrobiota, um den Gewebeschutz zu fördern. Zelle. doi: 10.1016/j.cell.2022.09.008 https://admin.azonetwork.com/newsmedical/news-alt/new

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