Žarnyną inervuojantys nociceptoriai reguliuoja žarnyno mikrobiotą ir skatina audinių apsaugą

Žarnyną inervuojantys nociceptoriai reguliuoja žarnyno mikrobiotą ir skatina audinių apsaugą

Remiantis neseniai paskelbtu tyrimu Ląstelių ataskaitos Medžiaga P, kurią gamina žarnyno gleivinės nociceptoriai, apsaugo nuo uždegimo ir audinių pažeidimo, nes padidina naudingų mikrobų skaičių.

Lernen: Darminnervierende Nozizeptoren regulieren die Darmmikrobiota, um den Gewebeschutz zu fördern. Bildnachweis: Explode/Shutterstock

Rezultatai taip pat parodė, kad pacientams, sergantiems uždegimine žarnyno liga (IBD), sumažėjo nociceptorių skaičius, taip pat reikšmingi skausmo signalo genų ekspresijos profilio sutrikimai.

fone

Imuninė sistema vystėsi kartu su didelėmis mikrobų bendruomenėmis, gyvenančiomis barjerinėse vietose, bendrai vadinamomis mikrobiota. Tampa aišku, kad mikrobų antigenai ir metabolitai nuolat sąveikauja su imunine sistema, todėl atsiranda mikrobiotai specifinis imuninis atsakas be uždegimo. Tačiau kai sutrinka mikrobų populiacija, tai sukelia stresą ir uždegimines ligas.

Kai kurios uždegiminės ligos, įskaitant uždegiminę žarnyno ligą (IBD), reumatoidinį artritą ir išsėtinę sklerozę, sukelia kančias, mažina gyvenimo kokybę ir sukelia lėtinį skausmą. Skausmo pojūtis įjungiamas siekiant įspėti apie audinių pažeidimą ar sužalojimą.

Periferiniuose audiniuose, tokiuose kaip virškinimo traktas, plaučiai ir oda, skausmui jautrūs neuronai perduoda aplinkos signalus į centrinę nervų sistemą.

Nociceptorius yra sensorinis neuronas, išreiškiantis trumpalaikį receptorių vaniloidą 1 (TRPV1) – neselektyvų katijonų kanalą, aktyvuojamą įvairių dirgiklių, įskaitant kapsaiciną, šilumą ir uždegimo mediatorius. Kai nociceptoriai suaktyvinami, jie išskiria neuropeptidus, kurie sustiprina arba slopina pasroviui vykstančią uždegiminę kaskadą. Tačiau išlieka didelis netikrumas dėl skausmą jautrių neuronų vaidmens žarnyno uždegiminėse sąlygose.

Šiame tyrime buvo tiriama TRPV1+ nociceptorių ląstelių inervacija pelių žarnyne ir jų funkcija homeostazės ir uždegimo metu. Šiame tyrime buvo įvertintas TRPV1+ nociceptorių jautrumas žarnyne pažeistose ir uždegiminėse pelėse, naudojant tikslinį chemogenetinį nutildymą, adenovirusų sukeltą storosios žarnos specifinį nutildymą arba farmakologinę abliaciją.

Studija

Tyrėjai kryžmino Trpv1-Cre peles su tdTomatofl/stop/fl ląstelių linijos reporterėmis, kad ištirtų TRPV1+ nociceptorių vietą naiviose ir uždegiminėse pelių dvitaškiuose.

TRPV1-tdTomato buvo naudojamas kartu su neuroniniu žymekliu βIII-tubulinu, siekiant nustatyti TRPV1+ nociceptoriaus inervaciją vidinėje gaubtinės žarnos gleivinėje esant pastoviai būsenai ir po dekstrano natrio sulfato (DSS) poveikio pelėms, turinčioms žarnyno pažeidimą ir uždegimą.

Buvo suaktyvinta chemogenetinė strategija, skirta ūmiai nutildyti TRPV1 nociceptorius in vivo gaminant TRPV1hM4Di peles, kuriose TRPV1+ nociceptoriai išskirtinai išreiškia slopinančius dizainerio receptorius.

Neurologijos e-knyga

Populiariausių praėjusių metų interviu, straipsnių ir naujienų rinkinys. Atsisiųskite kopiją šiandien

Nugarinės šaknies ganglijų (DRG) nociceptorių žymenų geno ekspresija buvo įvertinta pastovios būsenos DRG, gautų iš B6 pelių, gydytų DMSO arba RTX. Pelių, gydytų DMSO arba RTX, išmatų mikrobų sudėtis buvo įvertinta 16S rRNR genų sekos nustatymu ir pagrindinių koordinačių analize.

DMSO arba RTX gydytos pelės, kurioms buvo skiriamas nešiklis arba plataus spektro antibiotikų kokteilis (ABX), vankomicinas arba neomicinas, buvo veikiami DSS penkias dienas, o liga ir pasveikimas buvo stebimi kasdien.

Storosios žarnos medžiagos P ir CGRP lygiai pelėms, gydomoms DSS, DMSO arba RTX. Klinikinis ligos balas, gaubtinės žarnos ilgis, H&E dažymas ir kasdienis distalinės gaubtinės žarnos svorio sumažėjimas buvo naudojami siekiant stebėti DSS gydytų DMSO arba RTX gydytų Tac1 / pelių ligą ir pasveikimą.

Rezultatai

Tyrėjai nustatė, kad TRPV1 + nociceptoriai prisideda prie audinių apsaugos po DSS sukelto žarnyno uždegimo ir sužalojimo, kontroliuodami mikrobiomo sudėtį. Vankomicinui jautri gramteigiamų bakterijų populiacija padidina pelių jautrumą kolitui, kai nėra TRPV1+ nociceptorių.

Žarnyno pažeidimo ir uždegimo pelių modelyje tikslinis chemogenetinis nutildymas, adenovirusų sukeltas specifinis storosios žarnos nutildymas arba farmakologinė TRPV1+ nociceptorių abliacija sukėlė didesnį jautrumą, o tai rodo, kad TRPV1+ nociceptoriai žarnyne apsaugo nuo audinių pažeidimo.

Kai TRPV1+ nociceptoriai laikinai nutildomi arba visam laikui sumažėja, pasikeičia žarnyno mikrobiota, o persodinus mikrobus iš pelių, kurių nocicepcija nereguliuojama, pablogėja žarnyno pažeidimai ir uždegimai. Įrodyta, kad TRPV1+ nociceptorių sukeltas audinių apsauginis poveikis yra susijęs su gramteigiamų bakterijų modifikacijomis, o selektyvus gemalų neturinčių (GF) pelių kolonizavimas gramteigiamomis Clostridium rūšimis pagerina audinių apsaugą. Be to, chemogenetinis TRPV1+ nociceptorių nutildymas arba farmakologinė abliacija sumažino iš nociceptorių gautos medžiagos P kiekį, o terapinis medžiagos P vartojimas susilpnino sunkų uždegimą gyvūnams, kurių nocicepcija sutrikusi.

Palyginti su sveikomis kontrolėmis, IBD pacientų žarnyno biopsijos parodė nereguliuojamą TRPV1+ nociceptorių inervaciją ir pakitusią su nociceptoriumi susijusią genų ekspresiją, o tai rodo, kad šis reguliavimo sutrikimas greičiausiai išsivystė dėl evoliucinio proceso dėl nuolatinio lėtinio žarnyno uždegimo.

Taigi, nociceptoriai, inervuojantys žarnyną, atlieka svarbų vaidmenį moduliuojant mikrobiotos sudėtį, siekiant sumažinti žarnyno uždegimą ir pagerinti žarnyno audinių sveikatą.

Tyrimo apribojimai

Šiam tyrimui yra didelių apribojimų. Norint nustatyti Clostridium spp. kontrolės mechanizmus, reikia atlikti papildomus metabolominius ir transkriptominius tyrimus. pagrindas. per TRPV1+ nociceptorius. Nepaisant gaubtinę žarną inervuojančių TRPV1+ nociceptorių chemogenetinės modifikacijos specifiškumo, reikia atlikti tolesnius tyrimus, kad būtų galima atskirti DRG ir klajoklio nervų populiacijas.

Norint ištirti nociceptorių ir mikrobiotos sąveiką po ūminės neuronų stimuliacijos, būtina atlikti tolesnius tyrimus naudojant naujoviškus gnotobiotinius ir chemogenetinius pelių modelius.

Nuoroda:

• Zhang, W., Lyu, M., Bessman, N., et al. (2022). Darminnervierende Nozizeptoren regulieren die Darmmikrobiota, um den Gewebeschutz zu fördern. Zelle. doi: 10.1016/j.cell.2022.09.008 https://admin.azonetwork.com/newsmedical/news-alt/new

.