Zarnu inervējošie nociceptori regulē zarnu mikrobiotu un veicina audu aizsardzību

Zarnu inervējošie nociceptori regulē zarnu mikrobiotu un veicina audu aizsardzību

Saskaņā ar nesen publicēto pētījumu Šūnu pārskati Viela P, ko ražo zarnu gļotādas nociceptori, aizsargā pret iekaisumu un audu bojājumiem, palielinot labvēlīgo mikrobu skaitu.

Lernen: Darminnervierende Nozizeptoren regulieren die Darmmikrobiota, um den Gewebeschutz zu fördern. Bildnachweis: Explode/Shutterstock

Rezultāti arī atklāja samazinātu nociceptoru skaitu pacientiem ar iekaisīgu zarnu slimību (IBD), kā arī ievērojamus traucējumus sāpju signālu gēnu ekspresijas profilā.

fons

Imūnsistēma attīstījās kopā ar lielām mikrobu kopienām, kas dzīvoja barjeru vietās, ko kopīgi sauc par mikrobiotu. Kļūst skaidrs, ka mikrobu antigēni un metabolīti pastāvīgi mijiedarbojas ar imūnsistēmu, kā rezultātā rodas mikrobiotai specifiskas imūnās atbildes bez iekaisuma. Taču, ja mikrobu populācija ir traucēta, tas izraisa stresu un iekaisuma slimības.

Vairākas iekaisuma slimības, tostarp iekaisīga zarnu slimība (IBD), reimatoīdais artrīts un multiplā skleroze, izraisa ciešanas, samazina dzīves kvalitāti un izraisa hroniskas sāpes. Sāpju sajūta tiek aktivizēta, lai brīdinātu par audu bojājumiem vai ievainojumiem.

Perifērajos audos, piemēram, kuņģa-zarnu traktā, plaušās un ādā, pret sāpēm jutīgie neironi pārraida vides signālus uz centrālo nervu sistēmu.

Nociceptors ir sensors neirons, kas ekspresē pārejošu receptoru vanilloīdu 1 (TRPV1) – neselektīvu katjonu kanālu, ko aktivizē dažādi stimuli, tostarp kapsaicīns, karstums un iekaisuma mediatori. Kad nociceptori tiek aktivizēti, tie atbrīvo neiropeptīdus, kas uzlabo vai kavē pakārtoto iekaisuma kaskādi. Tomēr joprojām pastāv ievērojama neskaidrība par sāpju jutīgo neironu lomu zarnu iekaisuma apstākļos.

Šajā pētījumā tika pētīta TRPV1 + nociceptoru šūnu inervācija peļu zarnās un to funkcija homeostāzes un iekaisuma laikā. Šajā pētījumā tika novērtēta TRPV1+ nociceptoru jutība zarnās ievainotām un iekaisušām pelēm, izmantojot mērķtiecīgu ķīmoģenētisko klusēšanu, adenovīrusu mediētu resnās zarnas specifisko klusēšanu vai farmakoloģisko ablāciju.

Pētījums

Pētnieki krustoja Trpv1-Cre peles ar reportierpelēm no tdTomatofl/stop/fl šūnu līnijas, lai analizētu TRPV1+ nociceptoru atrašanās vietu naivās un iekaisušās peles resnās zarnās.

TRPV1-tdTomato izmantoja kopā ar panneironālo marķieri βIII-tubulīnu, lai identificētu TRPV1+ nociceptora inervāciju resnās zarnas iekšējā oderē līdzsvara stāvoklī un pēc dekstrāna nātrija sulfāta (DSS) iedarbības pelēm ar zarnu traumu un iekaisumu.

Tika aktivizēta ķīmiskā stratēģija, lai akūti apklusinātu TRPV1 nociceptorus in vivo, ražojot TRPV1hM4Di peles, kurās TRPV1 + nociceptori ekspresē tikai inhibējošos dizaineru receptorus.

Neiroloģijas e-grāmata

Pagājušā gada populārāko interviju, rakstu un ziņu apkopojums. Lejupielādējiet kopiju šodien

Dorsālo sakņu gangliju (DRG) nociceptoru marķiera gēna ekspresija tika novērtēta līdzsvara stāvokļa DRG, kas iegūti no B6 pelēm, kas tika ārstētas ar DMSO vai RTX. Pelēm, kas tika ārstētas ar DMSO vai RTX, fekāliju mikrobu sastāvs tika novērtēts ar 16S rRNS gēnu sekvencēšanu un galveno koordinātu analīzi.

Ar DMSO vai RTX ārstētām pelēm, kurām tika ievadīts nesējs vai plaša spektra antibiotiku kokteilis (ABX), vankomicīns vai neomicīns, piecas dienas tika pakļautas DSS iedarbībai, kamēr slimība un atveseļošanās tika uzraudzīta katru dienu.

Resnās zarnas vielas P un CGRP līmenis pelēm, kas ārstētas ar DSS, DMSO vai RTX. Klīniskās slimības vērtējums, resnās zarnas garums, H&E krāsošana un distālās resnās zarnas ikdienas svara zudums tika izmantoti, lai izsekotu ar DSS apstrādātu DMSO vai RTX apstrādātu Tac1 / pelēm slimību un atveseļošanos.

Rezultāti

Pētnieki atklāja, ka TRPV1 + nociceptori veicina audu aizsardzību pēc DSS izraisīta zarnu iekaisuma un traumas, kontrolējot mikrobioma sastāvu. Pret vankomicīnu jutīga grampozitīvu baktēriju populācija palielina peļu uzņēmību pret kolītu, ja nav TRPV1+ nociceptoru.

Zarnu bojājumu un iekaisuma peles modelī mērķtiecīga ķīmiskā klusēšana, adenovīrusu mediēta resnās zarnas specifiskā klusēšana vai TRPV1+ nociceptoru farmakoloģiskā ablācija izraisīja lielāku jutību, kas liecina, ka TRPV1+ nociceptori zarnās aizsargā pret audu bojājumiem.

Kad TRPV1+ nociceptori tiek īslaicīgi apklusināti vai pastāvīgi samazināti, notiek izmaiņas zarnu mikrobiotā, un mikrobu transplantācija no pelēm ar disregulētu nocicepciju pasliktina zarnu bojājumus un iekaisumu. Ir pierādīts, ka TRPV1+ nociceptoru mediētā audu aizsargājošā iedarbība ir saistīta ar grampozitīvām baktēriju modifikācijām, un dīgļu nesaturošu (GF) peļu selektīva kolonizācija ar grampozitīvām Clostridium sugām uzlabo audu aizsardzību. Turklāt TRPV1+ nociceptoru ķīmiskā klusēšana vai farmakoloģiskā ablācija samazināja nociceptoru atvasinātās vielas P līmeni, savukārt vielas P terapeitiskā ievadīšana mazināja smagu iekaisumu dzīvniekiem ar traucētu nocicepciju.

Salīdzinot ar veselām kontrolēm, zarnu biopsijas no IBD pacientiem uzrādīja disregulētu TRPV1+ nociceptoru inervāciju un izmainītu ar nociceptoru saistīto gēnu ekspresiju, kas liecina, ka šī disregulācija, iespējams, attīstījās no evolūcijas procesa pastāvīga hroniska zarnu iekaisuma dēļ.

Tādējādi nociceptoriem, kas inervē zarnas, ir nozīmīga loma mikrobiotas sastāva modulēšanā, lai samazinātu zarnu iekaisumu un uzlabotu zarnu audu veselību.

Pētījuma ierobežojumi

Šim pētījumam ir būtiski ierobežojumi. Ir nepieciešami papildu metabolomiski un transkriptomiski pētījumi, lai noteiktu mehānismus, kas ir Clostridium spp. kontroles pamatā. pamatā. caur TRPV1+ nociceptoriem. Neskatoties uz resnās zarnas inervējošo TRPV1 + nociceptoru ķīmiskās modifikācijas specifiku, ir nepieciešami turpmāki pētījumi, lai atšķirtu DRG un vagusa nervu populācijas.

Ir nepieciešami turpmāki pētījumi, izmantojot novatoriskus gnotobiotiskos un chemogenetic peles modeļus, lai izpētītu mijiedarbību starp nociceptoriem un mikrobiotu pēc akūtas neironu stimulācijas.

Atsauce:

• Zhang, W., Lyu, M., Bessman, N., et al. (2022). Darminnervierende Nozizeptoren regulieren die Darmmikrobiota, um den Gewebeschutz zu fördern. Zelle. doi: 10.1016/j.cell.2022.09.008 https://admin.azonetwork.com/newsmedical/news-alt/new

.