Suche
Mein Konto
Intestinale innerverende nociceptoren reguleren de darmmicrobiota en bevorderen de weefselbescherming
Volgens een recente studie gepubliceerd in Cell Reports beschermt substantie P, geproduceerd door de nociceptoren in de darmwand, tegen ontstekingen en weefselschade door het aantal nuttige microben te vergroten. Leren: Darm-innerverende nociceptoren reguleren de darmmicrobiota om de weefselbescherming te bevorderen. Afbeeldingscredit: Explode/Shutterstock De resultaten benadrukten ook de aanwezigheid van verminderde aantallen nociceptoren bij patiënten met inflammatoire darmziekten (IBD), samen met significante verstoringen in het pijnsignalerende genexpressieprofiel. Achtergrond Het immuunsysteem ontwikkelde zich samen met grote microbiële gemeenschappen die zich op barrièrelocaties bevonden, gezamenlijk bekend als de microbiota. Het wordt duidelijk dat microbiële antigenen en metabolieten voortdurend in wisselwerking staan met het immuunsysteem...
Intestinale innerverende nociceptoren reguleren de darmmicrobiota en bevorderen de weefselbescherming
Volgens een onlangs gepubliceerde studie in Celrapporten Stof P, geproduceerd door nociceptoren in de darmwand, beschermt tegen ontstekingen en weefselschade door het aantal nuttige microben te vergroten.
Lernen: Darminnervierende Nozizeptoren regulieren die Darmmikrobiota, um den Gewebeschutz zu fördern. Bildnachweis: Explode/Shutterstock
De resultaten benadrukten ook de aanwezigheid van verminderde aantallen nociceptoren bij patiënten met inflammatoire darmziekten (IBD), samen met significante verstoringen in het pijnsignalerende genexpressieprofiel.
achtergrond
Het immuunsysteem ontwikkelde zich samen met grote microbiële gemeenschappen die zich op barrièrelocaties bevonden, gezamenlijk bekend als de microbiota. Het wordt duidelijk dat microbiële antigenen en metabolieten voortdurend interageren met het immuunsysteem, wat resulteert in microbiota-specifieke immuunreacties zonder ontsteking. Wanneer de microbiële populatie echter wordt verstoord, veroorzaakt dit stress en ontstekingsziekten.
Verschillende ontstekingsziekten, waaronder inflammatoire darmziekten (IBD), reumatoïde artritis en multiple sclerose, veroorzaken lijden, verminderen de kwaliteit van leven en leiden tot chronische pijn. Het pijngevoel wordt geactiveerd om te waarschuwen voor weefselschade of letsel.
In perifere weefsels, zoals het maagdarmkanaal, de longen en de huid, zenden pijngevoelige neuronen omgevingssignalen naar het centrale zenuwstelsel.
Een nociceptor is een sensorisch neuron dat de voorbijgaande receptor vanilloid 1 (TRPV1) tot expressie brengt – een niet-selectief kationkanaal dat wordt geactiveerd door verschillende stimuli, waaronder capsaïcine, hitte en ontstekingsmediatoren. Wanneer nociceptoren worden geactiveerd, geven ze neuropeptiden vrij die de stroomafwaartse ontstekingscascade versterken of remmen. Er blijft echter aanzienlijke onzekerheid bestaan over de rol van pijngevoelige neuronen bij darmontstekingsaandoeningen.
De huidige studie onderzocht de innervatie van TRPV1+ nociceptorcellen in de darmen van muizen en hun functie tijdens homeostase en ontsteking. Deze studie evalueerde de gevoeligheid van TRPV1+ nociceptoren bij darmgewonde en ontstoken muizen met behulp van gerichte chemogenetische uitschakeling, adenoviraal-gemedieerde colonspecifieke uitschakeling of farmacologische ablatie.
De studie
De onderzoekers kruisten Trpv1-Cre-muizen met reportermuizen van de tdTomatofl/stop/fl-cellijn om de locatie van TRPV1+-nociceptoren in naïeve en ontstoken darmen van muizen te analyseren.
TRPV1-tdTomato werd gebruikt in combinatie met de pan-neuronale marker βIII-tubuline om TRPV1+ nociceptor-innervatie in de binnenwand van de dikke darm te identificeren bij steady state en na blootstelling aan dextran natriumsulfaat (DSS) bij muizen met darmbeschadiging en -ontsteking.
Een chemogenetische strategie om TRPV1-nociceptoren in vivo acuut tot zwijgen te brengen door TRPV1hM4Di-muizen te produceren, waarin TRPV1+-nociceptoren uitsluitend de remmende designerreceptoren tot expressie brengen, werd geactiveerd.
eBook over neurowetenschappen
Compilatie van de beste interviews, artikelen en nieuws van het afgelopen jaar. Download vandaag nog een exemplaar
Genexpressie van de nociceptormarker in de dorsale wortelganglia (DRG) werd beoordeeld in steady-state DRG's verkregen van B6-muizen behandeld met DMSO of RTX. Van muizen behandeld met DMSO of RTX werd de fecale microbiële samenstelling beoordeeld door middel van 16S rRNA-gensequencing en hoofdcoördinatenanalyse.
Met DMSO of RTX behandelde muizen die vehiculum of breedspectrumantibioticacocktail (ABX), vancomycine of neomycine toegediend kregen, werden gedurende vijf dagen blootgesteld aan DSS, terwijl ziekte en herstel dagelijks werden gevolgd.
De colonsubstantie P- en CGRP-niveaus bij muizen behandeld met DSS, DMSO of RTX. Klinische ziektescore, colonlengte, H&E-kleuring en dagelijks gewichtsverlies van het distale colon werden gebruikt om de ziekte en het herstel van met DSS behandelde DMSO- of RTX-behandelde Tac1/muizen te volgen.
De resultaten
De onderzoekers ontdekten dat TRPV1+-nociceptoren bijdragen aan weefselbescherming na door DSS geïnduceerde darmontsteking en -letsel door de samenstelling van het microbioom te controleren. Een vancomycine-gevoelige Gram-positieve bacteriepopulatie verhoogt de gevoeligheid van muizen voor colitis in afwezigheid van TRPV1+ nociceptoren.
In een muizenmodel van darmbeschadiging en -ontsteking resulteerde gerichte chemogenetische uitschakeling, adenoviraal-gemedieerde colon-specifieke uitschakeling of farmacologische ablatie van TRPV1+ nociceptoren in een hogere gevoeligheid, wat suggereert dat TRPV1+ nociceptoren in de darm beschermen tegen weefselschade.
Wanneer TRPV1+-nociceptoren tijdelijk tot zwijgen worden gebracht of permanent worden verminderd, treden er veranderingen in de darmmicrobiota op en verergert transplantatie van microben van muizen met ontregelde nociceptie de darmbeschadiging en -ontsteking. Er is aangetoond dat TRPV1+ nociceptor-gemedieerde weefselbeschermende effecten geassocieerd zijn met Gram-positieve bacteriële modificaties, en selectieve kolonisatie van kiemvrije (GF) muizen met Gram-positieve Clostridium-soorten verbetert de weefselbescherming. Bovendien verlaagde chemogenetische uitschakeling of farmacologische ablatie van TRPV1+ nociceptoren de niveaus van van nociceptor afgeleide substantie P, terwijl therapeutische toediening van substantie P ernstige ontstekingen verzwakte bij dieren met verminderde nociceptie.
Vergeleken met gezonde controles vertoonden darmbiopten van IBD-patiënten ontregelde TRPV1+ nociceptor-innervatie en veranderde nociceptor-geassocieerde genexpressie, wat suggereert dat deze ontregeling waarschijnlijk voortkwam uit een evolutionair proces als gevolg van aanhoudende chronische darmontsteking.
De nociceptoren die de darmen innerveren, spelen dus een belangrijke rol bij het moduleren van de samenstelling van de microbiota om darmontstekingen te verminderen en de gezondheid van het darmweefsel te verbeteren.
Beperkingen van de studie
Er zijn aanzienlijke beperkingen aan dit onderzoek. Aanvullend metabolomisch en transcriptomisch onderzoek is nodig om de mechanismen te bepalen die ten grondslag liggen aan de controle van Clostridium spp. ten grondslag liggen. via TRPV1+ nociceptoren. Ondanks de specificiteit van de chemogenetische modificatie voor colon-innervererende TRPV1+ nociceptoren, is verder onderzoek nodig om onderscheid te maken tussen de DRG- en nervus vaguspopulaties.
Verder onderzoek met behulp van innovatieve gnotobiotische en chemogenetische muismodellen is gerechtvaardigd om de interactie tussen nociceptoren en microbiota na acute neuronale stimulatie te onderzoeken.
Referentie:
- Zhang, W., Lyu, M., Bessman, N., et al. (2022). Darminnervierende Nozizeptoren regulieren die Darmmikrobiota, um den Gewebeschutz zu fördern. Zelle. doi: 10.1016/j.cell.2022.09.008 https://admin.azonetwork.com/newsmedical/news-alt/new
.