Intestinale innerverende nociceptorer regulerer tarmmikrobiotaen og fremmer vevsbeskyttelse

Intestinale innerverende nociceptorer regulerer tarmmikrobiotaen og fremmer vevsbeskyttelse

I følge en nylig publisert studie i Cellerapporter Substans P, produsert av nociceptorer i tarmslimhinnen, beskytter mot betennelse og vevsskader ved å øke antallet gunstige mikrober.

Lernen: Darminnervierende Nozizeptoren regulieren die Darmmikrobiota, um den Gewebeschutz zu fördern. Bildnachweis: Explode/Shutterstock

Resultatene fremhevet også tilstedeværelsen av redusert antall nociceptorer hos pasienter med inflammatorisk tarmsykdom (IBD), sammen med betydelige forstyrrelser i den smertesignalerende genekspresjonsprofilen.

bakgrunn

Immunsystemet utviklet seg sammen med store mikrobielle samfunn som bodde på barrieresteder, samlet kjent som mikrobiotaen. Det begynner å bli klart at mikrobielle antigener og metabolitter hele tiden interagerer med immunsystemet, noe som resulterer i mikrobiotaspesifikke immunresponser uten betennelse. Men når den mikrobielle populasjonen forstyrres, forårsaker det stress og inflammatoriske sykdommer.

Flere inflammatoriske sykdommer, inkludert inflammatorisk tarmsykdom (IBD), revmatoid artritt og multippel sklerose, forårsaker lidelse, reduserer livskvaliteten og fører til kroniske smerter. Smertefølelsen utløses for å advare om vevsskade eller skade.

I perifert vev, som mage-tarmkanalen, lungene og huden, overfører smertefølsomme nevroner miljøsignaler til sentralnervesystemet.

En nociceptor er et sensorisk nevron som uttrykker den forbigående reseptoren vanilloid 1 (TRPV1) - en ikke-selektiv kationkanal aktivert av ulike stimuli, inkludert capsaicin, varme og inflammatoriske mediatorer. Når nociceptorer aktiveres, frigjør de nevropeptider som enten forsterker eller hemmer den nedstrøms inflammatoriske kaskaden. Imidlertid gjenstår det betydelig usikkerhet angående rollen til smertefølende nevroner i tarmbetennelsestilstander.

Denne studien undersøkte innerveringen av TRPV1+ nociceptorceller i tarmen til mus og deres funksjon under homeostase og betennelse. Denne studien evaluerte følsomheten til TRPV1+ nociceptorer i tarmskadde og betente mus ved bruk av målrettet kjemogenetisk demping, adenoviralmediert kolonspesifikk demping eller farmakologisk ablasjon.

Studien

Forskerne krysset Trpv1-Cre-mus med reportermus fra cellelinjen tdTomatofl/stop/fl for å analysere plasseringen av TRPV1+ nociceptorer i naive og betente musetarmer.

TRPV1-tdTomato ble brukt sammen med den pan-neuronale markøren βIII-tubulin for å identifisere TRPV1+ nociseptorinnervasjon i den indre slimhinnen i tykktarmen ved steady state og etter eksponering for dextran natriumsulfat (DSS) hos mus med tarmskade og betennelse.

En kjemogenetisk strategi for akutt å dempe TRPV1 nociceptorer in vivo ved å produsere TRPV1hM4Di mus, der TRPV1+ nociceptorer utelukkende uttrykker de hemmende designerreseptorene, ble aktivert.

Nevrovitenskap eBok

Sammenstilling av de beste intervjuene, artikler og nyheter fra det siste året. Last ned en kopi i dag

Dorsalrotganglia (DRG) nociceptormarkørgenuttrykk ble vurdert i steady-state DRG-er oppnådd fra B6-mus behandlet med DMSO eller RTX. Mus behandlet med DMSO eller RTX fikk deres fekale mikrobielle sammensetning vurdert ved 16S rRNA-gensekvensering og hovedkoordinatanalyse.

DMSO- eller RTX-behandlede mus administrert bærer eller bredspektret antibiotikacocktail (ABX), vankomycin eller neomycin ble eksponert for DSS i fem dager mens sykdom og restitusjon ble overvåket daglig.

Kolonsubstansen P- og CGRP-nivåer i mus behandlet med DSS, DMSO eller RTX. Klinisk sykdomsscore, tykktarmslengde, H&E-farging og daglig vekttap av den distale tykktarmen ble brukt til å spore sykdommen og utvinningen av DSS-behandlede DMSO- eller RTX-behandlede Tac1/mus.

Resultatene

Forskerne fant at TRPV1+ nociceptorer bidrar til vevsbeskyttelse etter DSS-indusert tarmbetennelse og skade ved å kontrollere sammensetningen av mikrobiomet. En vankomycin-mottakelig Gram-positiv bakteriepopulasjon øker følsomheten til mus for kolitt i fravær av TRPV1+ nociceptorer.

I en murin modell av tarmskade og betennelse resulterte målrettet kjemogenetisk demping, adenoviral-mediert kolonspesifikk demping eller farmakologisk ablasjon av TRPV1+ nociceptorer i høyere følsomhet, noe som tyder på at TRPV1+ nociceptorer i tarmen beskytter mot vevsskade.

Når TRPV1+ nociceptorer forbigående stilles til lyd eller permanent reduseres, oppstår endringer i tarmmikrobiotaen, og transplantasjon av mikrober fra mus med dysregulert nocisepsjon forverrer tarmskade og betennelse. TRPV1+ nociceptor-medierte vevsbeskyttende effekter har vist seg å være assosiert med Gram-positive bakterielle modifikasjoner, og selektiv kolonisering av bakteriefrie (GF) mus med Gram-positive Clostridium-arter forbedrer vevsbeskyttelsen. Videre reduserte kjemogenetisk demping eller farmakologisk ablasjon av TRPV1+ nociceptorer nivåer av nociceptor-avledet substans P, mens terapeutisk administrering av substans P dempet alvorlig betennelse hos dyr med nedsatt nocisepsjon.

Sammenlignet med friske kontroller, viste intestinale biopsier fra IBD-pasienter dysregulert TRPV1+ nociceptorinnervasjon og endret nociceptorassosiert genuttrykk, noe som tyder på at denne dysreguleringen sannsynligvis utviklet seg fra en evolusjonær prosess på grunn av vedvarende kronisk tarmbetennelse.

Dermed spiller nociseptorene som innerverer tarmen en betydelig rolle i å modulere mikrobiotasammensetningen for å redusere tarmbetennelse og forbedre tarmvevshelsen.

Studiets begrensninger

Det er betydelige begrensninger for denne forskningen. Ytterligere metabolomisk og transkriptomisk forskning er nødvendig for å bestemme mekanismene som ligger til grunn for kontrollen av Clostridium spp. underliggende. gjennom TRPV1+ nociceptorer. Til tross for spesifisiteten til den kjemogenetiske modifikasjonen for kolon-innerverende TRPV1+ nociceptorer, er ytterligere forskning nødvendig for å skille mellom DRG- og vagusnervepopulasjonene.

Ytterligere forskning ved bruk av innovative gnotobiotiske og kjemogenetiske musemodeller er berettiget for å undersøke interaksjonen mellom nociceptorer og mikrobiota etter akutt nevronal stimulering.

Referanse:

• Zhang, W., Lyu, M., Bessman, N., et al. (2022). Darminnervierende Nozizeptoren regulieren die Darmmikrobiota, um den Gewebeschutz zu fördern. Zelle. doi: 10.1016/j.cell.2022.09.008 https://admin.azonetwork.com/newsmedical/news-alt/new

.