Nocyceptory unerwiające jelita regulują mikroflorę jelitową i wspomagają ochronę tkanek

Nocyceptory unerwiające jelita regulują mikroflorę jelitową i wspomagają ochronę tkanek

Według niedawno opublikowanego badania w Raporty komórkowe Substancja P, wytwarzana przez nocyceptory błony śluzowej jelit, chroni przed stanami zapalnymi i uszkodzeniami tkanek poprzez zwiększenie liczby pożytecznych drobnoustrojów.

Lernen: Darminnervierende Nozizeptoren regulieren die Darmmikrobiota, um den Gewebeschutz zu fördern. Bildnachweis: Explode/Shutterstock

Wyniki podkreśliły również obecność zmniejszonej liczby nocyceptorów u pacjentów z nieswoistym zapaleniem jelit (IBD), wraz ze znaczącymi zakłóceniami w profilu ekspresji genów sygnalizujących ból.

tło

Układ odpornościowy ewoluował wraz z dużymi społecznościami drobnoustrojów zamieszkującymi miejsca stanowiące barierę, zwanych łącznie mikrobiotą. Staje się jasne, że antygeny i metabolity drobnoustrojów stale wchodzą w interakcję z układem odpornościowym, co skutkuje odpowiedzią immunologiczną specyficzną dla mikrobioty, bez stanu zapalnego. Jednakże, gdy populacja drobnoustrojów zostaje zakłócona, powoduje to stres i choroby zapalne.

Kilka chorób zapalnych, w tym nieswoiste zapalenie jelit (IBD), reumatoidalne zapalenie stawów i stwardnienie rozsiane, powoduje cierpienie, obniża jakość życia i prowadzi do przewlekłego bólu. Uczucie bólu jest wyzwalane, aby ostrzec o uszkodzeniu tkanki lub urazie.

W tkankach obwodowych, takich jak przewód pokarmowy, płuca i skóra, neurony wrażliwe na ból przekazują sygnały środowiskowe do centralnego układu nerwowego.

Nocyceptor to neuron czuciowy wyrażający receptor przejściowy waniloidowy 1 (TRPV1) – nieselektywny kanał kationowy aktywowany przez różne bodźce, w tym kapsaicynę, ciepło i mediatory stanu zapalnego. Kiedy nocyceptory są aktywowane, uwalniają neuropeptydy, które albo wzmacniają, albo hamują dalszą kaskadę zapalną. Jednakże pozostaje znaczna niepewność co do roli neuronów wyczuwających ból w stanach zapalnych jelit.

W niniejszym badaniu zbadano unerwienie komórek nocyceptorowych TRPV1+ w jelicie myszy i ich funkcję podczas homeostazy i stanu zapalnego. W tym badaniu oceniano wrażliwość nocyceptorów TRPV1+ u myszy z uszkodzonymi jelitami i stanem zapalnym, stosując ukierunkowane wyciszanie chemogenetyczne, wyciszanie specyficzne dla okrężnicy za pośrednictwem adenowirusa lub ablację farmakologiczną.

Badanie

Naukowcy skrzyżowali myszy Trpv1-Cre z myszami reporterowymi z linii komórkowej tdTomatofl/stop/fl, aby przeanalizować lokalizację nocyceptorów TRPV1+ w okrężnicy myszy naiwnych i ze stanem zapalnym.

TRPV1-tdTomato zastosowano w połączeniu z markerem panneuronalnym βIII-tubuliną w celu identyfikacji unerwienia nocyceptorów TRPV1+ w wewnętrznej wyściółce okrężnicy w stanie stacjonarnym i po ekspozycji na siarczan sodu dekstranu (DSS) u myszy z uszkodzeniem i zapaleniem jelit.

Aktywowano strategię chemogenetyczną mającą na celu ostre wyciszenie nocyceptorów TRPV1 in vivo poprzez produkcję myszy TRPV1hM4Di, u których nocyceptory TRPV1+ wyrażają wyłącznie hamujące projektowane receptory.

Książka elektroniczna Neuronauka

Zestawienie najważniejszych wywiadów, artykułów i aktualności z ostatniego roku. Pobierz kopię już dziś

Ekspresję genu markera nocyceptorowego zwojów korzeni grzbietowych (DRG) oceniano w DRG w stanie stacjonarnym uzyskanych od myszy B6 leczonych DMSO lub RTX. U myszy leczonych DMSO lub RTX oceniano skład drobnoustrojów w kale za pomocą sekwencjonowania genu 16S rRNA i analizy głównych współrzędnych.

Myszy leczone DMSO lub RTX, którym podano nośnik lub koktajl antybiotykowy o szerokim spektrum działania (ABX), wankomycynę lub neomycynę, eksponowano na DSS przez pięć dni, codziennie monitorując chorobę i powrót do zdrowia.

Poziomy substancji P i CGRP w okrężnicy u myszy leczonych DSS, DMSO lub RTX. Kliniczną ocenę choroby, długość okrężnicy, barwienie H&E i dzienną utratę masy dalszej części okrężnicy wykorzystano do śledzenia choroby i powrotu do zdrowia myszy Tac1/myszy traktowanych DSS DMSO lub RTX.

Wyniki

Naukowcy odkryli, że nocyceptory TRPV1+ przyczyniają się do ochrony tkanek po zapaleniu i uszkodzeniu jelit wywołanym DSS, kontrolując skład mikrobiomu. Populacja bakterii Gram-dodatnich wrażliwych na wankomycynę zwiększa podatność myszy na zapalenie jelita grubego przy braku nocyceptorów TRPV1+.

W mysim modelu uszkodzenia i zapalenia jelit ukierunkowane wyciszanie chemogenetyczne, wyciszanie specyficzne dla okrężnicy za pośrednictwem adenowirusa lub ablacja farmakologiczna nocyceptorów TRPV1+ skutkowały wyższą podatnością, co sugeruje, że nocyceptory TRPV1+ w jelicie chronią przed uszkodzeniem tkanki.

Kiedy nocyceptory TRPV1+ zostają przejściowo wyciszone lub trwale zmniejszone, zachodzą zmiany w mikroflorze jelitowej, a przeszczepienie drobnoustrojów od myszy z rozregulowaną nocycepcją pogarsza uszkodzenie jelit i stan zapalny. Wykazano, że działanie ochronne tkanek za pośrednictwem nocyceptorów TRPV1+ jest powiązane z modyfikacjami bakterii Gram-dodatnich, a selektywna kolonizacja myszy wolnych od zarazków (GF) Gram-dodatnimi gatunkami Clostridium poprawia ochronę tkanek. Co więcej, wyciszanie chemogenetyczne lub ablacja farmakologiczna nocyceptorów TRPV1+ obniżyły poziomy substancji P będącej pochodną nocyceptorów, podczas gdy terapeutyczne podawanie substancji P złagodziło ciężki stan zapalny u zwierząt z upośledzoną nocycepcją.

W porównaniu ze zdrową grupą kontrolną, biopsje jelit od pacjentów z IBD wykazały rozregulowane unerwienie nocyceptorów TRPV1+ i zmienioną ekspresję genów związaną z nocyceptorami, co sugeruje, że to rozregulowanie prawdopodobnie wyewoluowało z procesu ewolucyjnego z powodu utrzymującego się przewlekłego zapalenia jelit.

Zatem nocyceptory unerwiające jelita odgrywają znaczącą rolę w modulowaniu składu mikroflory w celu zmniejszenia stanu zapalnego jelit i poprawy zdrowia tkanki jelitowej.

Ograniczenia badania

Badania te mają istotne ograniczenia. Konieczne są dodatkowe badania metabolomiczne i transkryptomiczne, aby określić mechanizmy leżące u podstaw kontroli Clostridium spp. być podstawą. poprzez nocyceptory TRPV1+. Pomimo specyfiki modyfikacji chemogenetycznej nocyceptorów TRPV1+ unerwiających okrężnicę, potrzebne są dalsze badania w celu rozróżnienia populacji nerwu błędnego i DRG.

Uzasadnione są dalsze badania z wykorzystaniem innowacyjnych mysich modeli gnotobiotycznych i chemogenetycznych w celu zbadania interakcji między nocyceptorami a mikroflorą po ostrej stymulacji neuronów.

Odniesienie:

• Zhang, W., Lyu, M., Bessman, N., et al. (2022). Darminnervierende Nozizeptoren regulieren die Darmmikrobiota, um den Gewebeschutz zu fördern. Zelle. doi: 10.1016/j.cell.2022.09.008 https://admin.azonetwork.com/newsmedical/news-alt/new

.