Os nociceptores inervadores intestinais regulam a microbiota intestinal e promovem a proteção dos tecidos

Os nociceptores inervadores intestinais regulam a microbiota intestinal e promovem a proteção dos tecidos

De acordo com um estudo recentemente publicado em Relatórios de células A substância P, produzida por nociceptores no revestimento intestinal, protege contra inflamação e danos nos tecidos, aumentando o número de micróbios benéficos.

Lernen: Darminnervierende Nozizeptoren regulieren die Darmmikrobiota, um den Gewebeschutz zu fördern. Bildnachweis: Explode/Shutterstock

Os resultados também destacaram a presença de um número reduzido de nociceptores em pacientes com doença inflamatória intestinal (DII), juntamente com perturbações significativas no perfil de expressão genética de sinalização da dor.

fundo

O sistema imunológico evoluiu ao lado de grandes comunidades microbianas que residem em locais de barreira, conhecidos coletivamente como microbiota. Está a tornar-se claro que os antigénios e metabolitos microbianos interagem constantemente com o sistema imunitário, resultando em respostas imunitárias específicas da microbiota sem inflamação. No entanto, quando a população microbiana é perturbada, causa stress e doenças inflamatórias.

Várias doenças inflamatórias, incluindo doença inflamatória intestinal (DII), artrite reumatóide e esclerose múltipla, causam sofrimento, reduzem a qualidade de vida e levam à dor crónica. A sensação de dor é desencadeada para alertar sobre danos ou lesões nos tecidos.

Nos tecidos periféricos, como o trato gastrointestinal, os pulmões e a pele, os neurônios sensíveis à dor transmitem sinais ambientais ao sistema nervoso central.

Um nociceptor é um neurônio sensorial que expressa o receptor transitório vanilóide 1 (TRPV1) – um canal de cátions não seletivo ativado por vários estímulos, incluindo capsaicina, calor e mediadores inflamatórios. Quando os nociceptores são ativados, eles liberam neuropeptídeos que aumentam ou inibem a cascata inflamatória a jusante. No entanto, permanece uma incerteza considerável em relação ao papel dos neurônios sensíveis à dor nas condições inflamatórias intestinais.

O presente estudo investigou a inervação de células nociceptoras TRPV1+ no intestino de camundongos e sua função durante a homeostase e inflamação. Este estudo avaliou a suscetibilidade dos nociceptores TRPV1 + em camundongos inflamados e lesionados intestinalmente usando silenciamento quimiogenético direcionado, silenciamento específico do cólon mediado por adenovírus ou ablação farmacológica.

O estudo

Os pesquisadores cruzaram camundongos Trpv1-Cre com camundongos repórteres da linha celular tdTomatofl/stop/fl para analisar a localização dos nociceptores TRPV1+ em cólons de camundongos ingênuos e inflamados.

TRPV1-tdTomato foi usado em conjunto com o marcador pan-neuronal βIII-tubulina para identificar a inervação do nociceptor TRPV1+ no revestimento interno do cólon no estado estacionário e após exposição ao sulfato de sódio de dextrano (DSS) em camundongos com lesão intestinal e inflamação.

Uma estratégia quimiogenética para silenciar agudamente os nociceptores TRPV1 in vivo, produzindo camundongos TRPV1hM4Di, nos quais os nociceptores TRPV1+ expressam exclusivamente os receptores projetistas inibitórios, foi ativada.

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A expressão do gene marcador nociceptor dos gânglios da raiz dorsal (DRG) foi avaliada em DRGs em estado estacionário obtidos de camundongos B6 tratados com DMSO ou RTX. Camundongos tratados com DMSO ou RTX tiveram sua composição microbiana fecal avaliada por sequenciamento do gene 16S rRNA e análise de coordenadas principais.

Camundongos tratados com DMSO ou RTX aos quais foi administrado veículo ou coquetel antibiótico de amplo espectro (ABX), vancomicina ou neomicina foram expostos ao DSS por cinco dias enquanto a doença e a recuperação eram monitoradas diariamente.

Os níveis de substância P e CGRP no cólon em camundongos tratados com DSS, DMSO ou RTX. A pontuação clínica da doença, o comprimento do cólon, a coloração H&E e a perda diária de peso do cólon distal foram utilizados para rastrear a doença e a recuperação de camundongos Tac1 / tratados com DMSO ou RTX tratados com DSS.

Os resultados

Os pesquisadores descobriram que os nociceptores TRPV1+ contribuem para a proteção dos tecidos após inflamação e lesão intestinal induzida por DSS, controlando a composição do microbioma. Uma população bacteriana Gram-positiva suscetível à vancomicina aumenta a suscetibilidade de camundongos à colite na ausência de nociceptores TRPV1+.

Em um modelo murino de dano e inflamação intestinal, o silenciamento quimiogenético direcionado, o silenciamento específico do cólon mediado por adenovírus ou a ablação farmacológica de nociceptores TRPV1+ resultaram em maior suscetibilidade, sugerindo que os nociceptores TRPV1+ no intestino protegem contra danos teciduais.

Quando os nociceptores TRPV1+ são silenciados transitoriamente ou permanentemente diminuídos, ocorrem alterações na microbiota intestinal, e o transplante de micróbios de camundongos com nocicepção desregulada piora a lesão e a inflamação intestinal. Foi demonstrado que os efeitos protetores teciduais mediados pelo nociceptor TRPV1 + estão associados a modificações bacterianas Gram-positivas, e a colonização seletiva de camundongos livres de germes (GF) com espécies Gram-positivas de Clostridium melhora a proteção tecidual. Além disso, o silenciamento quimiogenético ou a ablação farmacológica dos nociceptores TRPV1 + reduziu os níveis da substância P derivada do nociceptor, enquanto a administração terapêutica da substância P atenuou a inflamação grave em animais com nocicepção prejudicada.

Em comparação com controles saudáveis, as biópsias intestinais de pacientes com DII mostraram inervação desregulada do nociceptor TRPV1 + e alteração da expressão gênica associada ao nociceptor, sugerindo que essa desregulação provavelmente evoluiu de um processo evolutivo devido à inflamação intestinal crônica persistente.

Assim, os nociceptores que inervam o intestino desempenham um papel significativo na modulação da composição da microbiota para reduzir a inflamação intestinal e melhorar a saúde do tecido intestinal.

Limitações do estudo

Existem limitações significativas para esta pesquisa. Pesquisas adicionais sobre metabolômica e transcriptômica são necessárias para determinar os mecanismos subjacentes ao controle de Clostridium spp. subjacente. através de nociceptores TRPV1+. Apesar da especificidade da modificação quimiogenética para os nociceptores TRPV1 + que inervam o cólon, são necessárias mais pesquisas para distinguir entre as populações do DRG e do nervo vago.

Mais pesquisas usando modelos inovadores de camundongos gnotobióticos e quimiogenéticos são necessárias para investigar a interação entre nociceptores e microbiota após estimulação neuronal aguda.

Referência:

• Zhang, W., Lyu, M., Bessman, N., et al. (2022). Darminnervierende Nozizeptoren regulieren die Darmmikrobiota, um den Gewebeschutz zu fördern. Zelle. doi: 10.1016/j.cell.2022.09.008 https://admin.azonetwork.com/newsmedical/news-alt/new

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