Nociceptorii inervatori intestinali reglează microbiota intestinală și promovează protecția țesuturilor

Nociceptorii inervatori intestinali reglează microbiota intestinală și promovează protecția țesuturilor

Potrivit unui studiu publicat recent în Rapoarte de celule Substanța P, produsă de nociceptori din mucoasa intestinală, protejează împotriva inflamației și a leziunilor tisulare prin creșterea numărului de microbi benefici.

Lernen: Darminnervierende Nozizeptoren regulieren die Darmmikrobiota, um den Gewebeschutz zu fördern. Bildnachweis: Explode/Shutterstock

Rezultatele au evidențiat, de asemenea, prezența unui număr redus de nociceptori la pacienții cu boală inflamatorie intestinală (IBD), împreună cu perturbări semnificative în profilul expresiei genei de semnalizare a durerii.

fundal

Sistemul imunitar a evoluat alături de comunități microbiene mari care locuiesc în locurile de barieră, cunoscute colectiv sub numele de microbiotă. Devine din ce în ce clar că antigenele și metaboliții microbieni interacționează în mod constant cu sistemul imunitar, rezultând răspunsuri imune specifice microbiotei fără inflamație. Cu toate acestea, atunci când populația microbiană este perturbată, provoacă stres și boli inflamatorii.

Mai multe boli inflamatorii, inclusiv boala inflamatorie intestinală (IBD), artrita reumatoidă și scleroza multiplă, provoacă suferință, reduc calitatea vieții și duc la durere cronică. Senzația de durere este declanșată pentru a avertiza asupra leziunilor sau rănilor tisulare.

În țesuturile periferice, cum ar fi tractul gastrointestinal, plămânii și pielea, neuronii sensibili la durere transmit semnale de mediu către sistemul nervos central.

Un nociceptor este un neuron senzorial care exprimă receptorul tranzitoriu vaniloid 1 (TRPV1) - un canal cationic neselectiv activat de diverși stimuli, inclusiv capsaicina, căldură și mediatori inflamatori. Când nociceptorii sunt activați, ei eliberează neuropeptide care fie intensifică, fie inhibă cascada inflamatorie din aval. Cu toate acestea, rămâne o incertitudine considerabilă cu privire la rolul neuronilor sensibili la durere în afecțiunile inflamatorii intestinale.

Prezentul studiu a investigat inervația celulelor nociceptoare TRPV1+ în intestinul șoarecilor și funcția lor în timpul homeostaziei și inflamației. Acest studiu a evaluat susceptibilitatea nociceptorilor TRPV1+ la șoarecii răniți și inflamați intestinal folosind tăcere chemogenetică țintită, tăcere specifică colonului mediată de adenoviral sau ablație farmacologică.

Studiul

Cercetătorii au încrucișat șoareci Trpv1-Cre cu șoareci reporter ai liniei celulare tdTomatofl/stop/fl pentru a analiza locația nociceptorilor TRPV1+ în colonii de șoarece naivi și inflamați.

TRPV1-tdTomato a fost utilizat împreună cu markerul pan-neuronal βIII-tubulină pentru a identifica inervația nociceptorului TRPV1+ în mucoasa interioară a colonului la starea de echilibru și după expunerea la sulfat de sodiu dextran (DSS) la șoarecii cu leziuni intestinale și inflamație.

A fost activată o strategie chemogenetică pentru a reduce la tăcere nociceptorii TRPV1 in vivo prin producerea de șoareci TRPV1hM4Di, în care nociceptorii TRPV1+ exprimă exclusiv receptorii de proiectare inhibitori.

Carte electronică pentru neuroștiințe

Compilare a celor mai bune interviuri, articole și știri din ultimul an. Descărcați o copie astăzi

Expresia genei marker nociceptor ganglionii rădăcinii dorsale (DRG) a fost evaluată în DRG-uri în stare de echilibru obținute de la șoareci B6 tratați cu DMSO sau RTX. Șoarecii tratați cu DMSO sau RTX au avut compoziția microbiană fecală evaluată prin secvențierea genei ARNr 16S și analiza coordonatelor principale.

Șoarecii tratați cu DMSO sau RTX cărora li s-a administrat vehicul sau cocktail cu antibiotice cu spectru larg (ABX), vancomicină sau neomicină au fost expuși la DSS timp de cinci zile, în timp ce boala și recuperarea au fost monitorizate zilnic.

Nivelurile de substanță colonică P și CGRP la șoarecii tratați cu DSS, DMSO sau RTX. Scorul clinic al bolii, lungimea colonului, colorarea H&E și pierderea zilnică în greutate a colonului distal au fost utilizate pentru a urmări boala și recuperarea Tac1/șoarecilor tratați cu DMSO sau RTX tratați cu DSS.

Rezultatele

Cercetătorii au descoperit că nociceptorii TRPV1+ contribuie la protecția țesuturilor după inflamația și leziunile intestinale induse de DSS prin controlul compoziției microbiomului. O populație bacteriană Gram-pozitivă sensibilă la vancomicină crește susceptibilitatea șoarecilor la colită în absența nociceptorilor TRPV1+.

Într-un model murin de afectare și inflamație intestinală, tăcere chemogenetică țintită, tăcere specifică colonului mediată de adenoviral sau ablația farmacologică a nociceptorilor TRPV1+ au dus la o susceptibilitate mai mare, sugerând că nociceptorii TRPV1+ din intestin protejează împotriva leziunilor tisulare.

Atunci când nociceptorii TRPV1+ sunt atenuați temporar sau permanent diminuați, apar modificări în microbiota intestinală, iar transplantul de microbi de la șoareci cu nocicepție dereglată agravează leziunile intestinale și inflamația. S-a demonstrat că efectele protectoare tisulare mediate de nociceptori TRPV1+ sunt asociate cu modificări bacteriene Gram-pozitive, iar colonizarea selectivă a șoarecilor fără germeni (GF) cu specii Gram-pozitive de Clostridium îmbunătățește protecția țesuturilor. În plus, tăcere chimiogenică sau ablația farmacologică a nociceptorilor TRPV1+ au redus nivelurile de substanță P derivată din nociceptori, în timp ce administrarea terapeutică a substanței P a atenuat inflamația severă la animalele cu nocicepție afectată.

În comparație cu controalele sănătoase, biopsiile intestinale de la pacienții cu IBD au arătat o inervație dereglată a nociceptorilor TRPV1 + și o expresie modificată a genei asociate nociceptorilor, sugerând că această dereglare a evoluat probabil dintr-un proces evolutiv din cauza inflamației intestinale cronice persistente.

Astfel, nociceptorii care inervează intestinul joacă un rol semnificativ în modularea compoziției microbiotei pentru a reduce inflamația intestinală și a îmbunătăți sănătatea țesutului intestinal.

Limitele studiului

Există limitări semnificative ale acestei cercetări. Sunt necesare cercetări suplimentare metabolomice și transcriptomice pentru a determina mecanismele care stau la baza controlului Clostridium spp. stau la baza. prin nociceptori TRPV1+. În ciuda specificității modificării chemogenetice pentru nociceptorii TRPV1+ care inervează colonul, sunt necesare cercetări suplimentare pentru a face distincția între populațiile DRG și ale nervului vag.

Cercetările ulterioare folosind modele inovatoare de șoarece gnotobiotice și chemogenetice sunt justificate pentru a investiga interacțiunea dintre nociceptori și microbiotă în urma stimulării neuronale acute.

Referinţă:

• Zhang, W., Lyu, M., Bessman, N., et al. (2022). Darminnervierende Nozizeptoren regulieren die Darmmikrobiota, um den Gewebeschutz zu fördern. Zelle. doi: 10.1016/j.cell.2022.09.008 https://admin.azonetwork.com/newsmedical/news-alt/new

.