Črevné inervujúce nociceptory regulujú črevnú mikrobiotu a podporujú ochranu tkaniva

Črevné inervujúce nociceptory regulujú črevnú mikrobiotu a podporujú ochranu tkaniva

Podľa nedávno publikovanej štúdie v Prehľady buniek Látka P, produkovaná nociceptormi v črevnej výstelke, chráni pred zápalom a poškodením tkaniva tým, že zvyšuje počet prospešných mikróbov.

Lernen: Darminnervierende Nozizeptoren regulieren die Darmmikrobiota, um den Gewebeschutz zu fördern. Bildnachweis: Explode/Shutterstock

Výsledky tiež zdôraznili prítomnosť zníženého počtu nociceptorov u pacientov so zápalovým ochorením čriev (IBD) spolu s významnými narušeniami v profile expresie génov signalizujúcich bolesť.

pozadia

Imunitný systém sa vyvinul spolu s veľkými mikrobiálnymi komunitami sídliacimi na bariérových miestach, spoločne známych ako mikrobiota. Začína byť jasné, že mikrobiálne antigény a metabolity neustále interagujú s imunitným systémom, čo vedie k imunitným reakciám špecifickým pre mikrobioty bez zápalu. Keď je však mikrobiálna populácia narušená, spôsobuje stres a zápalové ochorenia.

Niekoľko zápalových ochorení, vrátane zápalového ochorenia čriev (IBD), reumatoidnej artritídy a roztrúsenej sklerózy, spôsobuje utrpenie, znižuje kvalitu života a vedie k chronickej bolesti. Pocit bolesti sa spúšťa, aby varoval pred poškodením tkaniva alebo poranením.

V periférnych tkanivách, ako je gastrointestinálny trakt, pľúca a koža, neuróny citlivé na bolesť prenášajú signály z prostredia do centrálneho nervového systému.

Nociceptor je senzorický neurón, ktorý exprimuje prechodný receptor vanilloid 1 (TRPV1) – neselektívny katiónový kanál aktivovaný rôznymi stimulmi, vrátane kapsaicínu, tepla a zápalových mediátorov. Keď sú nociceptory aktivované, uvoľňujú neuropeptidy, ktoré buď posilňujú alebo inhibujú následnú zápalovú kaskádu. Zostáva však značná neistota, pokiaľ ide o úlohu neurónov snímajúcich bolesť pri črevných zápalových stavoch.

Táto štúdia skúmala inerváciu TRPV1+ nociceptorových buniek v čreve myší a ich funkciu počas homeostázy a zápalu. Táto štúdia hodnotila citlivosť TRPV1+ nociceptorov u intestinálne poranených a zapálených myší pomocou cieleného chemogenetického umlčania, adenovírusovo sprostredkovaného umlčania hrubého čreva alebo farmakologickej ablácie.

Štúdia

Vedci skrížili myši Trpv1-Cre s reportérovými myšami bunkovej línie tdTomatofl/stop/fl, aby analyzovali umiestnenie nociceptorov TRPV1+ v naivných a zapálených hrubom čreve myší.

TRPV1-tdTomato sa použilo v spojení s panneuronálnym markerom βIII-tubulín na identifikáciu inervácie nociceptora TRPV1+ vo vnútornej výstelke hrubého čreva v rovnovážnom stave a po expozícii dextránsulfátu sodného (DSS) u myší s poranením čreva a zápalom.

Aktivovala sa chemogenetická stratégia na akútne umlčanie nociceptorov TRPV1 in vivo produkciou myší TRPV1hM4Di, v ktorých nociceptory TRPV1+ výlučne exprimujú inhibičné dizajnérske receptory.

Elektronická kniha o neurovedách

Kompilácia top rozhovorov, článkov a noviniek za posledný rok. Stiahnite si kópiu ešte dnes

Expresia nociceptorového markerového génu ganglií dorzálnych koreňov (DRG) sa hodnotila v ustálenom stave DRG získaných od myší B6 liečených DMSO alebo RTX. U myší liečených DMSO alebo RTX bolo ich fekálne mikrobiálne zloženie hodnotené sekvenovaním génu 16S rRNA a analýzou hlavných súradníc.

Myši liečené DMSO alebo RTX, ktorým sa podávalo vehikulum alebo širokospektrálny antibiotický kokteil (ABX), vankomycín alebo neomycín, boli vystavené DSS počas piatich dní, zatiaľ čo ochorenie a zotavenie sa monitorovali denne.

Hladiny substancie P a CGRP v hrubom čreve u myší liečených DSS, DMSO alebo RTX. Klinické skóre ochorenia, dĺžka hrubého čreva, farbenie H&E a denný úbytok hmotnosti distálneho hrubého čreva sa použili na sledovanie ochorenia a zotavenie Tac1/myši ošetrených DSS alebo RTX.

Výsledky

Vedci zistili, že nociceptory TRPV1+ prispievajú k ochrane tkaniva po intestinálnom zápale a poranení vyvolanom DSS kontrolou zloženia mikrobiómu. Populácia gram-pozitívnych baktérií citlivá na vankomycín zvyšuje citlivosť myší na kolitídu v neprítomnosti nociceptorov TRPV1+.

Na myšacom modeli poškodenia a zápalu čriev viedlo cielené chemogenetické umlčanie, adenovírusovo sprostredkované umlčanie špecifické pre hrubé črevo alebo farmakologická ablácia nociceptorov TRPV1+ k vyššej citlivosti, čo naznačuje, že nociceptory TRPV1+ v čreve chránia pred poškodením tkaniva.

Keď sú nociceptory TRPV1+ prechodne umlčané alebo trvalo utlmené, dochádza k zmenám v črevnej mikroflóre a transplantácia mikróbov z myší s dysregulovanou nocicepciou zhoršuje poškodenie čreva a zápal. Ukázalo sa, že ochranné účinky tkaniva sprostredkované nociceptorom TRPV1+ sú spojené s grampozitívnymi bakteriálnymi modifikáciami a selektívna kolonizácia myší bez zárodkov (GF) grampozitívnymi druhmi Clostridium zlepšuje ochranu tkaniva. Okrem toho chemogenetické umlčanie alebo farmakologická ablácia nociceptorov TRPV1+ znížila hladiny látky P odvodenej od nociceptora, zatiaľ čo terapeutické podávanie látky P zmiernilo závažný zápal u zvierat s poruchou nocicepcie.

V porovnaní so zdravými kontrolami črevné biopsie od pacientov s IBD vykazovali dysregulovanú inerváciu nociceptora TRPV1+ a zmenenú génovú expresiu spojenú s nociceptorom, čo naznačuje, že táto dysregulácia sa pravdepodobne vyvinula z evolučného procesu v dôsledku pretrvávajúceho chronického črevného zápalu.

Nociceptory inervujúce črevo teda hrajú významnú úlohu pri modulácii zloženia mikrobioty, aby sa znížil zápal čriev a zlepšilo sa zdravie črevného tkaniva.

Obmedzenia štúdie

Tento výskum má značné obmedzenia. Je potrebný ďalší metabolomický a transkriptomický výskum na určenie mechanizmov, ktoré sú základom kontroly Clostridium spp. podložiť. prostredníctvom nociceptorov TRPV1+. Napriek špecifickosti chemogenetickej modifikácie pre nociceptory TRPV1+ inervujúce hrubé črevo je potrebný ďalší výskum na rozlíšenie medzi populáciami DRG a vagusových nervov.

Ďalší výskum využívajúci inovatívne gnotobiotické a chemogenetické myšacie modely je zaručený na skúmanie interakcie medzi nociceptormi a mikrobiotou po akútnej neuronálnej stimulácii.

Referencia:

• Zhang, W., Lyu, M., Bessman, N., et al. (2022). Darminnervierende Nozizeptoren regulieren die Darmmikrobiota, um den Gewebeschutz zu fördern. Zelle. doi: 10.1016/j.cell.2022.09.008 https://admin.azonetwork.com/newsmedical/news-alt/new

.