Črevesni inervirajoči nociceptorji uravnavajo črevesno mikrobioto in spodbujajo zaščito tkiva

Črevesni inervirajoči nociceptorji uravnavajo črevesno mikrobioto in spodbujajo zaščito tkiva

Glede na nedavno objavljeno študijo v Cell Reports Snov P, ki jo proizvajajo nociceptorji v črevesni sluznici, ščiti pred vnetji in poškodbami tkiva s povečanjem števila koristnih mikrobov.

Lernen: Darminnervierende Nozizeptoren regulieren die Darmmikrobiota, um den Gewebeschutz zu fördern. Bildnachweis: Explode/Shutterstock

Rezultati so tudi poudarili prisotnost zmanjšanega števila nociceptorjev pri bolnikih z vnetno črevesno boleznijo (KVČB), skupaj s pomembnimi motnjami v profilu izražanja genov za signaliziranje bolečine.

ozadje

Imunski sistem se je razvil skupaj z velikimi mikrobnimi skupnostmi, ki živijo na pregradnih mestih, skupaj znanih kot mikrobiota. Postaja jasno, da mikrobni antigeni in metaboliti nenehno sodelujejo z imunskim sistemom, kar ima za posledico mikrobioto specifične imunske odzive brez vnetja. Ko pa je populacija mikrobov motena, to povzroči stres in vnetne bolezni.

Številne vnetne bolezni, vključno z vnetno črevesno boleznijo (KVČB), revmatoidnim artritisom in multiplo sklerozo, povzročajo trpljenje, zmanjšujejo kakovost življenja in povzročajo kronično bolečino. Občutek bolečine se sproži kot opozorilo na poškodbo tkiva ali poškodbo.

V perifernih tkivih, kot so gastrointestinalni trakt, pljuča in koža, nevroni, občutljivi na bolečino, prenašajo signale iz okolja v centralni živčni sistem.

Nociceptor je senzorični nevron, ki izraža prehodni receptor vaniloid 1 (TRPV1) – neselektivni kationski kanal, ki ga aktivirajo različni dražljaji, vključno s kapsaicinom, toploto in vnetnimi mediatorji. Ko se nociceptorji aktivirajo, sprostijo nevropeptide, ki povečajo ali zavirajo vnetno kaskado navzdol. Vendar pa ostaja precejšnja negotovost glede vloge nevronov, ki zaznavajo bolečino, pri črevesnih vnetnih stanjih.

Ta študija je raziskovala inervacijo nociceptorskih celic TRPV1+ v črevesju miši in njihovo delovanje med homeostazo in vnetjem. Ta študija je ocenila občutljivost nociceptorjev TRPV1+ pri črevesno poškodovanih in vnetih miših z uporabo ciljnega kemogenetskega utišanja, adenovirusno posredovanega utišanja debelega črevesa ali farmakološke ablacije.

Študija

Raziskovalci so križali miši Trpv1-Cre z mišmi reporterji celične linije tdTomatofl/stop/fl, da bi analizirali lokacijo nociceptorjev TRPV1+ v naivnih in vnetih mišjih črevesjih.

TRPV1-tdTomato je bil uporabljen v povezavi s pannevronskim markerjem βIII-tubulinom za identifikacijo inervacije nociceptorjev TRPV1+ v notranji oblogi debelega črevesa v stanju dinamičnega ravnovesja in po izpostavljenosti dekstran natrijevemu sulfatu (DSS) pri miših s črevesno poškodbo in vnetjem.

Aktivirana je bila kemogenetska strategija za akutno utišanje nociceptorjev TRPV1 in vivo s proizvodnjo miši TRPV1hM4Di, pri katerih nociceptorji TRPV1+ izključno izražajo zaviralne oblikovalske receptorje.

E-knjiga o nevroznanosti

Zbirka najboljših intervjujev, člankov in novic zadnjega leta. Prenesite kopijo še danes

Izražanje gena markerjev nociceptorjev dorzalnih koreninskih ganglijev (DRG) je bilo ocenjeno v DRG v stanju dinamičnega ravnovesja, pridobljenih iz miši B6, zdravljenih z DMSO ali RTX. Pri miših, zdravljenih z DMSO ali RTX, so ocenili fekalno mikrobno sestavo s sekvenciranjem gena 16S rRNA in analizo glavnih koordinat.

Miši, zdravljene z DMSO ali RTX, ki so prejemale nosilec ali koktajl antibiotikov širokega spektra (ABX), vankomicin ali neomicin, so bile pet dni izpostavljene DSS, medtem ko so bolezen in okrevanje spremljali dnevno.

Ravni P in CGRP v debelem črevesu pri miših, zdravljenih z DSS, DMSO ali RTX. Klinična ocena bolezni, dolžina debelega črevesa, barvanje s H&E in dnevna izguba teže distalnega debelega črevesa so bili uporabljeni za sledenje bolezni in okrevanju Tac1/miši, zdravljenih z DSS in DMSO ali RTX.

Rezultati

Raziskovalci so ugotovili, da nociceptorji TRPV1+ prispevajo k zaščiti tkiva po črevesnem vnetju in poškodbi, ki jo povzroči DSS, tako da nadzorujejo sestavo mikrobioma. Za vankomicin občutljiva populacija grampozitivnih bakterij poveča dovzetnost miši za kolitis v odsotnosti nociceptorjev TRPV1+.

V mišjem modelu črevesne poškodbe in vnetja je ciljno kemogenetsko utišanje, adenovirusno posredovano utišanje debelega črevesa ali farmakološka ablacija nociceptorjev TRPV1+ povzročilo večjo občutljivost, kar kaže, da nociceptorji TRPV1+ v črevesju ščitijo pred poškodbami tkiva.

Ko so nociceptorji TRPV1+ začasno utišani ali trajno oslabljeni, pride do sprememb v črevesni mikrobioti in presaditev mikrobov iz miši z neregulirano nocicepcijo poslabša črevesno poškodbo in vnetje. Izkazalo se je, da so zaščitni učinki tkiva, posredovani z nociceptorjem TRPV1+, povezani z modifikacijami grampozitivnih bakterij, selektivna kolonizacija miši brez klic (GF) z vrstami grampozitivnih klostridijev pa izboljša zaščito tkiva. Poleg tega je kemogenetsko utišanje ali farmakološka ablacija nociceptorjev TRPV1+ zmanjšalo ravni snovi P, pridobljene iz nociceptorjev, medtem ko je terapevtsko dajanje snovi P zmanjšalo hudo vnetje pri živalih z oslabljeno nocicepcijo.

V primerjavi z zdravimi kontrolami so črevesne biopsije bolnikov s KVČB pokazale neregulirano inervacijo nociceptorjev TRPV1+ in spremenjeno izražanje genov, povezanih z nociceptorji, kar kaže, da se je ta disregulacija verjetno razvila iz evolucijskega procesa zaradi vztrajnega kroničnega vnetja črevesja.

Tako imajo nociceptorji, ki inervirajo črevesje, pomembno vlogo pri moduliranju sestave mikrobiote za zmanjšanje črevesnega vnetja in izboljšanje zdravja črevesnega tkiva.

Omejitve študije

Ta raziskava ima pomembne omejitve. Za določitev mehanizmov, na katerih temelji nadzor Clostridium spp., so potrebne dodatne metabolomične in transkriptomske raziskave. podlaga. prek nociceptorjev TRPV1+. Kljub specifičnosti kemogenetske modifikacije nociceptorjev TRPV1+, ki inervirajo debelo črevo, so potrebne nadaljnje raziskave za razlikovanje med populacijo DRG in vagusnega živca.

Nadaljnje raziskave z uporabo inovativnih gnotobiotičnih in kemogenetskih modelov miši so upravičene za raziskovanje interakcije med nociceptorji in mikrobioto po akutni nevronski stimulaciji.

Referenca:

• Zhang, W., Lyu, M., Bessman, N., et al. (2022). Darminnervierende Nozizeptoren regulieren die Darmmikrobiota, um den Gewebeschutz zu fördern. Zelle. doi: 10.1016/j.cell.2022.09.008 https://admin.azonetwork.com/newsmedical/news-alt/new

.