Intestinala innerverande nociceptorer reglerar tarmens mikrobiota och främjar vävnadsskydd

Intestinala innerverande nociceptorer reglerar tarmens mikrobiota och främjar vävnadsskydd

Enligt en nyligen publicerad studie i Cellrapporter Ämnet P, producerat av nociceptorer i tarmslemhinnan, skyddar mot inflammation och vävnadsskador genom att öka antalet nyttiga mikrober.

Lernen: Darminnervierende Nozizeptoren regulieren die Darmmikrobiota, um den Gewebeschutz zu fördern. Bildnachweis: Explode/Shutterstock

Resultaten lyfte också fram förekomsten av minskat antal nociceptorer hos patienter med inflammatorisk tarmsjukdom (IBD), tillsammans med betydande störningar i den smärtsignalerande genuttrycksprofilen.

bakgrund

Immunsystemet utvecklades tillsammans med stora mikrobiella samhällen som bodde på barriärplatser, gemensamt känd som mikrobiotan. Det blir tydligt att mikrobiella antigener och metaboliter ständigt interagerar med immunsystemet, vilket resulterar i mikrobiotaspecifika immunsvar utan inflammation. Men när den mikrobiella populationen störs orsakar det stress och inflammatoriska sjukdomar.

Flera inflammatoriska sjukdomar, inklusive inflammatorisk tarmsjukdom (IBD), reumatoid artrit och multipel skleros, orsakar lidande, minskar livskvaliteten och leder till kronisk smärta. Smärtkänslan utlöses för att varna för vävnadsskada eller skada.

I perifera vävnader, såsom mag-tarmkanalen, lungorna och huden, överför smärtkänsliga neuroner miljösignaler till det centrala nervsystemet.

En nociceptor är en sensorisk neuron som uttrycker den transienta receptorn vanilloid 1 (TRPV1) - en icke-selektiv katjonkanal som aktiveras av olika stimuli, inklusive capsaicin, värme och inflammatoriska mediatorer. När nociceptorer aktiveras frisätter de neuropeptider som antingen förstärker eller hämmar den nedströms inflammatoriska kaskaden. Emellertid kvarstår avsevärd osäkerhet angående rollen av smärtavkännande neuroner i tarminflammatoriska tillstånd.

Den aktuella studien undersökte innerveringen av TRPV1+ nociceptorceller i tarmen hos möss och deras funktion under homeostas och inflammation. Denna studie utvärderade känsligheten för TRPV1+ nociceptorer i tarmskadade och inflammerade möss med hjälp av riktad kemogenetisk tystnad, adenoviralförmedlad kolonspecifik tystnad eller farmakologisk ablation.

Studien

Forskarna korsade Trpv1-Cre-möss med reportermöss från cellinjen tdTomatofl/stop/fl för att analysera platsen för TRPV1+-nociceptorer i naiva och inflammerade muskoloner.

TRPV1-tdTomato användes tillsammans med den pan-neuronala markören βIII-tubulin för att identifiera TRPV1+ nociceptorinnervation i det inre slemhinnan i tjocktarmen vid steady state och efter exponering för dextran natriumsulfat (DSS) hos möss med tarmskada och inflammation.

En kemogenetisk strategi för att akut tysta TRPV1-nociceptorer in vivo genom att producera TRPV1hM4Di-möss, där TRPV1+-nociceptorer exklusivt uttrycker de hämmande designerreceptorerna, aktiverades.

Neurovetenskap e-bok

Sammanställning av de bästa intervjuerna, artiklarna och nyheterna från det senaste året. Ladda ner en kopia idag

Dorsalrotganglia (DRG) nociceptormarkörgenuttryck utvärderades i steady-state DRG erhållna från B6-möss behandlade med DMSO eller RTX. Möss behandlade med DMSO eller RTX fick sin fekala mikrobiella sammansättning bedömd genom 16S rRNA-gensekvensering och principiell koordinatanalys.

DMSO- eller RTX-behandlade möss som administrerades vehikel eller bredspektrum antibiotikacocktail (ABX), vankomycin eller neomycin exponerades för DSS i fem dagar medan sjukdom och återhämtning övervakades dagligen.

Kolonsubstans P- och CGRP-nivåer hos möss behandlade med DSS, DMSO eller RTX. Klinisk sjukdomspoäng, kolonlängd, H&E-färgning och daglig viktminskning av den distala tjocktarmen användes för att spåra sjukdomen och återhämtningen av DSS-behandlade DMSO- eller RTX-behandlade Tac1/möss.

Resultaten

Forskarna fann att TRPV1+ nociceptorer bidrar till vävnadsskydd efter DSS-inducerad tarminflammation och skada genom att kontrollera sammansättningen av mikrobiomet. En vankomycinmottaglig Gram-positiv bakteriepopulation ökar möss mottaglighet för kolit i frånvaro av TRPV1+ nociceptorer.

I en murin modell av tarmskada och inflammation resulterade riktad kemogenetisk tystnad, adenoviralmedierad kolonspecifik tystnad eller farmakologisk ablation av TRPV1+ nociceptorer i högre känslighet, vilket tyder på att TRPV1+ nociceptorer i tarmen skyddar mot vävnadsskador.

När TRPV1+-nociceptorer övergående tystas eller permanent dämpas, uppstår förändringar i tarmmikrobiotan, och transplantation av mikrober från möss med dysregulerad nociception förvärrar tarmskador och inflammation. TRPV1+ nociceptorförmedlade vävnadsskyddande effekter har visats vara associerade med grampositiva bakteriemodifieringar, och selektiv kolonisering av bakteriefria (GF) möss med grampositiva Clostridium-arter förbättrar vävnadsskyddet. Dessutom reducerade kemogenetisk tystnad eller farmakologisk ablation av TRPV1+ nociceptorer nivåerna av nociceptorhärledd substans P, medan terapeutisk administrering av substans P dämpade allvarlig inflammation hos djur med nedsatt nociception.

Jämfört med friska kontroller visade intestinala biopsier från IBD-patienter dysreglerad TRPV1+ nociceptorinnervation och förändrat nociceptorassocierat genuttryck, vilket tyder på att denna dysreglering troligen utvecklats från en evolutionär process på grund av ihållande kronisk tarminflammation.

Således spelar nociceptorerna som innerverar tarmen en betydande roll i att modulera mikrobiotasammansättningen för att minska tarminflammation och förbättra tarmvävnadens hälsa.

Studiens begränsningar

Det finns betydande begränsningar för denna forskning. Ytterligare metabolomisk och transkriptomisk forskning behövs för att fastställa de mekanismer som ligger till grund för kontrollen av Clostridium spp. ligga bakom. genom TRPV1+ nociceptorer. Trots specificiteten hos den kemogenetiska modifieringen för koloninnerverande TRPV1+ nociceptorer behövs ytterligare forskning för att skilja mellan DRG- och vagusnervpopulationerna.

Ytterligare forskning med innovativa gnotobiotiska och kemogenetiska musmodeller är motiverad för att undersöka interaktionen mellan nociceptorer och mikrobiota efter akut neuronal stimulering.

Hänvisning:

• Zhang, W., Lyu, M., Bessman, N., et al. (2022). Darminnervierende Nozizeptoren regulieren die Darmmikrobiota, um den Gewebeschutz zu fördern. Zelle. doi: 10.1016/j.cell.2022.09.008 https://admin.azonetwork.com/newsmedical/news-alt/new

.