Tarmmikrobiom associerat med multipel sklerosrisk och sjukdomsutveckling

Tarmmikrobiom associerat med multipel sklerosrisk och sjukdomsutveckling

Ett internationellt forskningskonsortium ledd av forskare vid UC San Francisco har visat betydande skillnader mellan tarmbakterieprofilerna hos patienter med multipel skleros (MS) och friska individer, och mellan MS-patienter som får olika läkemedelsbehandlingar. Även om vissa av dessa förändringar har rapporterats tidigare, rapporteras de flesta för första gången. Gruppen upptäckte också nya mekanismer genom vilka dessa bakterier kan påverka sjukdomsutveckling och svar på behandling.

Under de senaste åren har forskare i allt större utsträckning skapat kopplingar mellan tarmbakterier och en rad sjukdomar - inte bara sjukdomar i tarmen - inklusive diabetes och artrit. Området för mikrobiomstudier öppnades verkligen upp med framsteg inom DNA-sekvensering i början av 2010-talet, vilket gjorde det möjligt för forskare att få en detaljerad bild av vilka bakterier som finns i prover av avföring, blod, slemhinnevävnad och hud.

Fram till nyligen kom de flesta experimentella bevis för att koppla ihop tarmbakterier och MS från forskning på möss. Människostudier hade gett motstridiga resultat - delvis på grund av ett mindre antal deltagare och ett misslyckande med att undersöka miljöns effekter på en persons mikrobiom. Var du bor – på landet eller i stan, på en bergstopp eller bredvid ett oljeraffinaderi – spelar en stor roll för de bakterier som vår kropp hyser.

För att övervinna dessa begränsningar rekryterade konsortiet av forskare som deltog i International Multiple Sclerosis Microbiome Study (IMSMS) ett stort antal MS-patienter från tre kontinenter och valde ut genetiskt orelaterade kontroller från samma hushåll som patienterna. Det var första gången denna metod användes i en så stor studie. Studien, publicerad 15 september 2022 i Cell, beskriver skillnader mellan tarmmikrobiomets profiler hos 576 patienter och lika många hushållskontroller i USA, Storbritannien, Spanien och Argentina. Fynden kan leda till nya terapier som involverar antingen manipulation av mikrobiomet eller dietinterventioner.

Det här är referensstudien som kommer att användas av branschen under de kommande åren.”

Sergio Baranzini, PhD, Heidrich Family and Friends Endowed ordförande i neurologi och medlem av UCSF Weill Institute for Neurosciences

Sergio Baranzini är huvudförfattare till den nya studien.

Med hjälp av deras innovativa protokoll kunde Baranzini och hans kollegor identifiera dussintals nya bakteriearter associerade med MS och bekräfta andra arter som tidigare endast associerats med sjukdomen. "Vi blev förvånade över antalet arter som var differentiellt närvarande i MS jämfört med kontroller," sa Baranzini. De fann också att den största källan till variation i bakteriearter var relaterad till deltagarnas geografiska läge, vilket bekräftar vikten av lokalisering och lokala variationer i kosten för tarmmikrobiomet. Den näst största källan till variation var en deltagares sjukdomsstatus, vilket forskarna förväntade sig.

Studien var den andra i en serie utförd av iMSMS, ett internationellt konsortium som grundades 2015 för att fastställa tarmbakteriers roll i MS-känslighet, progression och respons på terapi. Den första studien validerade hushållskontrollprotokollet och visade att det ökar den statistiska kraften i populationsbaserade mikrobiomstudier.

Resultaten av studien är i första hand beskrivande, medger Baranzini. "När du tittar på mikrobiomet finns det två frågor som vanligtvis ställs," sa han. "Den första är "Vem är där?" Det är vad vi försöker svara på i den här artikeln. Den andra är "Vad gör de?"

Att svara på den andra frågan kräver mekanistiska studier med enskilda bakterier för att förstå deras metaboliska profiler. Ändå fick forskarna några ledtrådar om vad bakterierna de hittade gör genom att undersöka de potentiella vägarna som dessa bakterier kodar för.

"Om vi ​​vet vilka gener av vilken typ vi kan identifiera i fall och kontroller, kan vi nu börja rekonstruera vilka potentiella signalvägar som är aktiva hos patienter och kontroller," sa Baranzini.

Till exempel verkar några av de bakterier som teamet har kopplat till MS spela en roll för att hjälpa människor att bearbeta fiber från växter, vars biprodukter tenderar att finnas i förhöjda nivåer hos MS-patienter. Andra arter verkar ha en inverkan på inflammation och cellens energiproduktionsmaskineri.

Forskare fann också att patienter som behandlats med en immunmodulator känd som interferon beta-1a, den äldsta behandlingen för MS, hade lägre nivåer av kortkedjiga fettsyror i avföringen och högre nivåer i blodet. Kortkedjiga fettsyror är kända för sina antiinflammatoriska egenskaper, vilket tyder på att interferon verkar genom att öka transporten av dessa molekyler från tarmen till blodomloppet, vilket Baranzini säger kan vara en av interferons verkningsmekanismer.

iMSMS-gruppen kommer att fortsätta att rekrytera patienter och expandera till Tyskland och Kanada tills det totala antalet deltagare i kohorten når 2000. Med start i höst kommer hon också att följa en delmängd av patienter under två år för att se hur deras tarmmikrobiota förändras som svar på behandling, livsstilsförändringar och sjukdomsprogression. Alla data från dessa studier kommer att vara allmänt tillgängliga.

"Detta är ett exempel på hur stor vetenskap bara kan uppnås tillsammans," tillade han. "I iMSMS har vi verkligen samlat de bästa och smartaste forskarna inom mikrobiomforskning och multipel skleros, och de drar sig alla samman."

Källa:

University of California – San Francisco

Hänvisning:

iMSMS Consortium., (2022) Tarmmikrobiom hos patienter med multipel skleros och parade friska hushållskontroller avslöjar samband med sjukdomsrisk och progression. Cell. doi.org/10.1016/j.cell.2022.08.021.

.