دور الإجهاد التأكسدي في المتلازمات الخلقية

دور الإجهاد التأكسدي في المتلازمات الخلقية

كان الأطفال الذين يولدون بمتلازمات مختلفة ناجمة عن عوامل وراثية أو مكتسبة محور العديد من الدراسات السريرية والعلمية. من المهم فهم الآلية الأساسية وتخفيف الحالة إن أمكن.

واحدة حديثة مضادات الأكسدة تتناول المراجعة دور الإجهاد التأكسدي في الاضطرابات الوراثية مثل التثلث الصبغي 21 (متلازمة داون، DS)، ومتلازمة مارفان (MFS)، واضطرابات طيف الكحول الجنيني (FASD). تتمتع هذه المعلومات بالقدرة على دعم تطوير استراتيجيات وقائية و/أو علاجية أكثر تحديدًا وفعالية في المستقبل.

يتعلم: تأثير الإجهاد التأكسدي على متلازمات الأطفال.مصدر الصورة: SciePro / Shutterstock.com

مقدمة

الإجهاد التأكسدي هو الحالة التي يكون فيها نشاط مضادات الأكسدة غير قادر على تخزين نشاط الأنواع المؤكسدة في الجسم. ويرجع ذلك إلى حد كبير إلى الإفراط في إنتاج الأنواع المؤكسدة، بما في ذلك أنواع الأكسجين الجذري (ROS)؛ ومع ذلك، قد يكون ذلك أيضًا بسبب انخفاض مستويات ROS.

الأنواع المؤكسدة

يتوسط ROS في مجموعة متنوعة من الوظائف المفيدة، بما في ذلك قتل مسببات الأمراض أثناء الاستجابات الالتهابية أو تنظيم وظيفة القلب والأوعية الدموية وتنشيط البروتين. ومع ذلك، عندما لا يتم تنظيم أنواع الأكسجين التفاعلية بشكل كافٍ بواسطة مضادات الأكسدة الخلوية، فإنها يمكن أن تسبب تلف الأنسجة واختلال وظائف الأعضاء.

تشتمل أنواع ROS على الأكسيد الفائق (O2-)، والهيدروكسيل (OH-)، وبيروكسيد الهيدروجين (H2O2). O2- هو ROS الأكثر استقرارًا والأساسي الذي يُشتق منه الاثنان الآخران. أكثر أنواع ROS ضررًا هو OH- لأنه يمكن أن يدمر الحمض النووي والبروتينات والدهون والكربوهيدرات.

تتشكل أنيونات الأكسيد الفائق في الميتوكوندريا من خلال خطأ في سلسلة نقل الإلكترون (ETC)، المسؤولة عن تكوين جزيء الأدينوسين ثلاثي الفوسفات الغني بالطاقة (ATP).

يكون إنتاج O2- خلال هذه العملية أكثر احتمالًا عندما تنتج الخلية فائضًا من ATP، مما يؤدي إلى انخفاض نشاط ETC، أو يكون هناك انفصال ناتج عن الإجهاد لبعض أجزاء ETC. يمكن أن تنشأ أنواع الأكسجين التفاعلية أيضًا من التدخين والتعرض للأوزون أو الإشعاع المؤين والأشعة فوق البنفسجية وبعض المعادن الثقيلة.

تشمل تأثيرات إنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية كسر الحمض النووي وأنواع أخرى من الضرر الذي يمكن أن يؤدي إلى السرطان أو تسارع الشيخوخة أو أمراض التنكس العصبي أو أمراض المناعة الذاتية أو أمراض القلب والأوعية الدموية. يمكن أن تحدث أيضًا تغييرات جينية تغير إصلاح الحمض النووي.

مضادات الأكسدة

تنتمي مضادات الأكسدة إلى مجموعات إنزيمية وغير إنزيمية. تشمل مضادات الأكسدة الأنزيمية، من بين أشياء أخرى، فوق أكسيد ديسموتاز (SOD) في الميتوكوندريا، مما يقلل من أيونات الأكسيد الفائق، والكاتالاز، وبيروكسيداز الجلوتاثيون (GTPx)، ونقل الجلوتاثيون (GSTs). يُعرف GTPx بعمله في إزالة السموم من بيروكسيدات الدهون وتقسيم H2O2 إلى جزيئين ماء.

تشمل مضادات الأكسدة غير الأنزيمية فيتامين E أو ألفا توكوفيرول والكاروتينات وفيتامين C، الذي يعمل مع فيتامين E والريسفيراترول والبوليفينول النباتي الآخر.

متلازمات الأطفال

تتضمن العديد من المتلازمات الإجهاد التأكسدي، بما في ذلك DS، وMFS، وFASD، ومتلازمة غوشيه، وترنح توسع الشعيرات (AT)، وفقر الدم فانكوني، واضطرابات طيف التوحد (ASD)، ونقص المناعة البدائية (PIs).

فاسد

يشير FASD إلى مجموعة من الاضطرابات المعرفية والسلوكية لدى الأطفال حديثي الولادة والتي ترتبط باستهلاك الأم للكحول أثناء الحمل. تعد متلازمة الكحول الجنينية (FAS) السبب الرئيسي للإعاقة الذهنية في جميع أنحاء العالم والسبب الرئيسي لاضطرابات النمو العصبي التي يمكن الوقاية منها. ولذلك، فإن تناول الكحول بأي جرعة محظور تمامًا أثناء الحمل حتى يتم تحديد الحد الأدنى الآمن.

آلية الضرر في FASD هي الإجهاد التأكسدي الناجم عن الكحول على الحصين النامي. يحدث هذا بسبب عدم قدرة الجنين على استقلاب أكثر من نصف الكحول الذي تتناوله الأم بكفاءة.

يؤدي تكوين ROS الناتج استجابةً للإفراط في التعبير عن إنزيمات NOX2 وNOX4 إلى إتلاف الدماغ، خاصة بسبب محتواه العالي من الأحماض الدهنية، والتي تمثل الركيزة المثالية لنشاط ROS.

العلاج المضاد للأكسدة للنساء اللاتي يشربن أثناء الحمل يمكن أن يمنع مثل هذه الآثار الضارة، كما تشير العديد من التجارب على الفئران باستخدام فيتامين E وفيتامين C وأستازانتين وأحماض أوميغا 3 الدهنية.

في

AT هي متلازمة وراثية بحتة لها مظاهر سريرية متعددة في أول 20 عامًا من الحياة. ومن بين هذه الأورام، تعتبر أورام الخلايا التائية والرنح المخيخي هي الأكثر إضعافًا. يكمن علم الأمراض في جينة ترنح توسع الشعريات المتحور (ATM)، وهو أمر بالغ الأهمية لبدء إصلاح الحمض النووي.

كما هو الحال مع العديد من الاضطرابات الوراثية الأخرى، فإن العديد من العيوب تكون أيضًا ثانوية لزيادة نشاط أنواع الأكسجين التفاعلية من خلال خلل الميتوكوندريا وتنظيم مصادر أنواع الأكسجين التفاعلية الأخرى. البروتين الدهني منخفض الكثافة المؤكسد (ox-LDL) هو أحد مسببات الالتهابات التي تتوسطها الخلايا المناعية والتغيرات الوعائية مع زيادة تجزئة الحمض النووي.

د.س

في DS، يكون الكروموسوم الحادي والعشرون الإضافي هو موقع مضاد الأكسدة الأنزيمي الرئيسي SOD-1، الذي يحول الأكسيد الفائق إلى H2O2 لمزيد من التحويل إلى ماء بواسطة الكاتلاز أو GTPx. إن الإفراط في التعبير عن SOD-1 بنسبة 50٪ لدى هؤلاء المرضى، دون زيادة مقابلة في الإنزيمين الآخرين، يمكن أن يفسر تراكم H2O2 والإجهاد التأكسدي الناتج.

يتضاعف بروتين أميلويد بيتا-A4 ثلاث مرات، مما يؤدي إلى زيادة في بيتا أميلويد (Aβ)، وهو سمة من سمات مرض الزهايمر (AD). DS هو السبب الرئيسي للبداية المبكرة لمرض الزهايمر، والذي يرتبط بالإجهاد التأكسدي لأنه يمنع التخلص الخلوي الطبيعي من البروتينات غير الطبيعية. تراكم المجاميع Aβ يمكن أن يؤدي إلى بيروكسيد الدهون.

تم الإبلاغ عن تأثر العديد من البروتينات وعوامل النسخ الأخرى المشاركة في تنظيم استجابات مضادات الأكسدة في DS. قد يكون الإجهاد التأكسدي المرتبط بهذه التغييرات مسؤولاً عن الإعاقات المعرفية والفكرية المرتبطة بـ DS، بالإضافة إلى التشوهات القلبية الشائعة عند هؤلاء الأطفال.

قد تكون مكملات مضادات الأكسدة والتمارين الرياضية مفيدة في تقليل أو تحسين المظاهر العصبية لمرض DS.

متلازمات الأطفال الأخرى

وقد لوحظ انخفاض نشاط مضادات الأكسدة في الدماغ في اضطراب طيف التوحد. تبحث الدراسات الجارية في مدى قدرة العلاج بمضادات الأكسدة الخارجية على مساعدة هؤلاء المرضى.

تم الإبلاغ عن نتائج مماثلة في العديد من المتلازمات الوراثية الأخرى، مثل تراكم المستقلبات السامة مع إنتاج ROS الناتج في مرض جوشر، والإفراط في إنتاج H2O2 وأكسيد النيتريك (NO) الناجم عن توسع تمدد الأوعية الدموية في الشريان الأورطي في MFS يؤدي إلى الإفراط في التعبير عن الإنزيمات المنتجة لـ ROS NOX4 وSOD.

الاستنتاجات

تشير المراجعة الحالية إلى أن الإجهاد التأكسدي يمكن أن يسبب العديد من التشوهات التشريحية والفسيولوجية في العديد من الأمراض المتلازمية لدى الأطفال. في حين أن هذا هو السبب الرئيسي لـ FASD، إلا أنه في المتلازمات الوراثية يعد سببًا ثانويًا لحالة المرض.

سريريًا، يوضح هذا أنه يمكن الوقاية من FASD تمامًا عن طريق تجنب الإجهاد التأكسدي أثناء الحمل. في متلازمات الأطفال الوراثية، يمكن مواجهة تراكم الأنواع المؤكسدة الناتجة عن خلل تنظيم مسارات الإشارات المتعددة عن طريق مكملات مضادات الأكسدة الحكيمة.

بالإضافة إلى هذه المكملات الغذائية، ينبغي أيضًا تسليط الضوء على فوائد ممارسة التمارين الرياضية بانتظام واتباع نظام غذائي صحي في تقليل الإجهاد التأكسدي. هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات لتحديد كيف يمكن للأطباء أن يوصيوا بشكل مناسب بهذه الاستراتيجيات لمرضاهم.​​​​​​​

مرجع:

• Micangeli, G., Menghi, M., Profeta, G., et al. (2022). Der Einfluss von oxidativem Stress auf pädiatrische Syndrome. Antioxidantien. doi: 10.3390/antiox11101983. https://www.mdpi.com/2076-3921/11/10/1983

.