Ролята на оксидативния стрес при вродени синдроми

Ролята на оксидативния стрес при вродени синдроми

Децата, родени с различни синдроми, причинени от генетични или придобити фактори, са били в центъра на множество клинични и научни изследвания. Важно е както да разберете основния механизъм, така и да облекчите състоянието, ако е възможно.

Скорошен Антиоксиданти Прегледът разглежда ролята на оксидативния стрес при генетични заболявания като тризомия 21 (синдром на Даун, DS), синдром на Марфан (MFS) и нарушения на феталния алкохолен спектър (FASD). Тази информация има потенциала да подпомогне разработването на по-специфични и ефективни превантивни и/или терапевтични стратегии в бъдеще.

Научете: Влиянието на оксидативния стрес върху педиатричните синдроми.Източник на изображението: SciePro / Shutterstock.com

въведение

Оксидативният стрес е състояние, при което антиоксидантната активност не е в състояние да буферира активността на окислителните видове в тялото. Това до голяма степен се дължи на свръхпроизводството на окислителни видове, включително радикални кислородни видове (ROS); Това обаче може да се дължи и на ниски нива на ROS.

Оксидиращи видове

ROS медиират различни полезни функции, включително убиване на патогени по време на възпалителни реакции или регулиране на сърдечно-съдовата функция и активиране на протеини. Въпреки това, когато ROS не се регулират адекватно от клетъчни антиоксиданти, те могат да причинят увреждане на тъканите и органна дисфункция.

ROS включват супероксид (O2-), хидроксил (OH-) и водороден пероксид (H2O2). O2- е най-стабилната и първична ROS, от която се получават другите две. Най-вредният ROS е OH- тъй като може да увреди ДНК, протеини, липиди и въглехидрати.

Супероксидните аниони се образуват в митохондриите чрез грешна стъпка във веригата за пренос на електрони (ETC), която е отговорна за образуването на богатата на енергия молекула аденозин трифосфат (ATP).

Производството на O2- по време на този процес е по-вероятно, когато клетката произвежда излишък от АТФ, което води до намаляване на активността на ETC, или има предизвикано от стрес разединяване на някои части от ETC. ROS може да възникне и от тютюнопушене, излагане на озон или йонизираща радиация, ултравиолетова радиация и някои тежки метали.

Ефектите от производството на ROS включват прекъсвания на ДНК и други видове увреждания, които могат да доведат до рак, ускорено стареене, невродегенеративни заболявания, автоимунни заболявания или сърдечно-съдови заболявания. Могат да възникнат и епигенетични промени, които променят възстановяването на ДНК.

Антиоксиданти

Антиоксидантите принадлежат към ензимни и неензимни групи. Ензимните антиоксиданти включват, между другото, супероксид дисмутаза (SOD) в митохондриите, редуциращи супероксидни йони, каталази, глутатион пероксидаза (GTPx) и глутатион трансферази (GST). GTPx е известен със своето действие при детоксикация на липидни пероксиди и разделяне на H2O2 на две водни молекули.

Неензимните антиоксиданти включват витамин Е или алфа-токоферол, каротеноиди и витамин С, който работи с витамин Е, ресвератрол и други растителни полифеноли.

Педиатрични синдроми

Няколко синдрома включват оксидативен стрес, включително DS, MFS, FASD, синдром на Гоше, атаксия-телегиектазия (AT), анемия на Fanconi, разстройства от аутистичния спектър (ASD) и примитивни имунодефицити (PI).

FASD

FASD се отнася до спектър от когнитивни и поведенчески разстройства при новороденото, които са свързани с консумацията на алкохол от майката по време на бременност. Фетален алкохолен синдром (FAS) е водещата причина за интелектуални затруднения в световен мащаб и водещата причина за предотвратими разстройства на неврологичното развитие. Следователно алкохолът във всякаква дозировка е напълно забранен по време на бременност, докато не се установи безопасен минимум.

Механизмът на увреждане при FASD е предизвикан от алкохол оксидативен стрес върху развиващия се хипокампус. Това се дължи на неспособността на плода да метаболизира ефективно повече от половината от погълнатия от майката алкохол.

Полученото образуване на ROS в отговор на свръхекспресията на NOX2 и NOX4 ензимите уврежда мозъка, особено поради високото съдържание на мастни киселини, които представляват идеалния субстрат за активността на ROS.

Антиоксидантната терапия за жени, които пият по време на бременност, може да предотврати подобни вредни ефекти, предполагат няколко експеримента с мишки, използващи витамин Е, витамин С, астаксантин и омега-3 мастни киселини.

AT

AT е чисто генетичен синдром с множество клинични прояви през първите 20 години от живота. От тях Т-клетъчните тумори и церебеларната атаксия са най-изтощителните. Патологията се крие в гена Ataxia Telangiectasia Mutated (ATM), който е от решаващо значение за започване на възстановяване на ДНК.

Както при много други генетични заболявания, много от дефектите също са вторични на повишената активност на ROS чрез митохондриална дисфункция и регулирането на други източници на ROS. Окисленият липопротеин с ниска плътност (ox-LDL) е отключващ фактор за медиирано от имунни клетки възпаление и съдови промени с повишена фрагментация на ДНК.

Д.С

В DS допълнителната 21-ва хромозома е мястото на основния ензимен антиоксидант SOD-1, който превръща супероксида в H2O2 за по-нататъшно превръщане във вода чрез каталаза или GTPx. Свръхекспресията на SOD-1 с 50% при тези пациенти, без съответно увеличение на другите два ензима, може да обясни натрупването на H2O2 и произтичащия от това оксидативен стрес.

Прекурсорният протеин на амилоид бета-А4 се утроява, което води до излишък на бета-амилоид (Aβ), което е характерно за болестта на Алцхаймер (AD). DS е основната причина за ранно начало на AD, което е свързано с оксидативния стрес, тъй като предотвратява нормалното клетъчно елиминиране на абнормни протеини. Натрупването на Ар агрегати може да предизвика липидна пероксидация.

Съобщава се, че няколко други протеини и транскрипционни фактори, участващи в регулирането на антиоксидантните реакции, са засегнати при DS. Оксидативният стрес, свързан с тези промени, може да е отговорен за когнитивните и интелектуални увреждания, свързани с DS, както и за сърдечните аномалии, които често се наблюдават при тези деца.

Антиоксидантните добавки и упражненията могат да бъдат полезни за намаляване или подобряване на неврологичните прояви на DS.

Други педиатрични синдроми

При ASD се наблюдава намалена антиоксидантна активност в мозъка. Продължаващите проучвания изследват степента, в която терапията с екзогенни антиоксиданти може да помогне на тези пациенти.

Подобни резултати са докладвани при много други генетични синдроми, като натрупването на токсични метаболити с последващо производство на ROS при болестта на Гоше и свръхпроизводството на H2O2 и азотен оксид (NO), причинено от аневризмалната дилатация на аортата при MFS, води до свръхекспресия на ROS-продуциращите ензими NOX4 и SOD.

Изводи

Настоящият преглед съобщава, че оксидативният стрес може да причини много анатомични и физиологични аномалии при няколко синдромни заболявания при деца. Докато това е основната причина за FASD, при генетичните синдроми това е вторична причина за болестното състояние.

Клинично това показва, че FASD е напълно предотвратимо чрез избягване на оксидативния стрес по време на бременност. При генетичните педиатрични синдроми, натрупването на оксидиращи видове в резултат на дисрегулация на множество сигнални пътища може потенциално да бъде противодействано чрез разумна добавка с антиоксиданти.

В допълнение към такива хранителни добавки трябва да се подчертаят и ползите от редовните упражнения и здравословната диета за намаляване на оксидативния стрес. Необходими са допълнителни проучвания, за да се определи как лекарите могат правилно да препоръчват тези стратегии на своите пациенти.​​​

Справка:

• Micangeli, G., Menghi, M., Profeta, G., et al. (2022). Der Einfluss von oxidativem Stress auf pädiatrische Syndrome. Antioxidantien. doi: 10.3390/antiox11101983. https://www.mdpi.com/2076-3921/11/10/1983

.