Rollen af ​​oxidativt stress i medfødte syndromer

Rollen af ​​oxidativt stress i medfødte syndromer

Børn født med forskellige syndromer forårsaget af genetiske eller erhvervede faktorer har været i fokus for adskillige kliniske og videnskabelige undersøgelser. Det er vigtigt både at forstå den underliggende mekanisme og at lindre tilstanden, hvis det er muligt.

En nylig Antioxidanter Gennemgangen omhandler rollen af ​​oxidativt stress i genetiske lidelser såsom trisomi 21 (Downs syndrom, DS), Marfan syndrom (MFS) og føtale alkoholspektrumforstyrrelser (FASD). Denne information har potentiale til at understøtte udviklingen af ​​mere specifikke og effektive forebyggende og/eller terapeutiske strategier i fremtiden.

Lære: Indflydelsen af ​​oxidativ stress på pædiatriske syndromer.Billedkilde: SciePro / Shutterstock.com

indledning

Oxidativt stress er den tilstand, hvor antioxidantaktivitet ikke er i stand til at buffere aktiviteten af ​​oxiderende arter i kroppen. Dette skyldes i høj grad overproduktionen af ​​oxiderende arter, herunder radikale oxygenarter (ROS); Det kan dog også skyldes lave ROS-niveauer.

Oxiderende arter

ROS medierer en række nyttige funktioner, herunder at dræbe patogener under inflammatoriske reaktioner eller regulere kardiovaskulær funktion og proteinaktivering. Men når ROS ikke er tilstrækkeligt reguleret af cellulære antioxidanter, kan de forårsage vævsskade og organdysfunktion.

ROS omfatter superoxid (O2-), hydroxyl (OH-) og hydrogenperoxid (H2O2). O2- er den mest stabile og primære ROS, hvorfra de to andre er afledt. Den mest skadelige ROS er OH- da den kan skade DNA, proteiner, lipider og kulhydrater.

Superoxidanioner dannes i mitokondrierne gennem et fejltrin i elektrontransportkæden (ETC), som er ansvarlig for dannelsen af ​​det energirige molekyle adenosintrifosfat (ATP).

Produktionen af ​​O2- under denne proces er mere sandsynlig, når cellen producerer overskydende ATP, hvilket fører til en reduktion i ETC-aktivitet, eller der er en stress-induceret afkobling af nogle dele af ETC. ROS kan også opstå fra rygning, udsættelse for ozon eller ioniserende stråling, ultraviolet stråling og nogle tungmetaller.

Virkningerne af ROS-produktion omfatter DNA-brud og andre typer skader, der kan føre til kræft, accelereret aldring, neurodegenerative sygdomme, autoimmune sygdomme eller hjerte-kar-sygdomme. Epigenetiske ændringer, der ændrer DNA-reparation, kan også forekomme.

Antioxidanter

Antioxidanter tilhører enzymatiske og ikke-enzymatiske grupper. Enzymatiske antioxidanter omfatter blandt andet superoxiddismutase (SOD) i mitokondrierne, reducerende superoxidioner, katalaser, glutathionperoxidase (GTPx) og glutathiontransferaser (GST'er). GTPx er kendt for sin virkning til at afgifte lipidperoxider og opdele H2O2 i to vandmolekyler.

Ikke-enzymatiske antioxidanter omfatter E-vitamin eller alfa-tocoferol, carotenoider og C-vitamin, som virker sammen med E-vitamin, resveratrol og andre plantepolyfenoler.

Pædiatriske syndromer

Adskillige syndromer involverer oxidativt stress, herunder DS, MFS, FASD, Gauchers syndrom, ataksi-telegiectasia (AT), Fanconi-anæmi, autismespektrumforstyrrelser (ASD) og primitive immundefekter (PI'er).

FASD

FASD refererer til et spektrum af kognitive og adfærdsmæssige forstyrrelser hos den nyfødte, der er relateret til moderens alkoholforbrug under graviditeten. Føtalt alkoholsyndrom (FAS) er den førende årsag til intellektuelle handicap på verdensplan og den førende årsag til neuroudviklingsforstyrrelser, der kan forebygges. Derfor er alkohol i enhver dosering fuldstændig forbudt under graviditet, indtil et sikkert minimum er etableret.

Mekanismen for skade i FASD er alkohol-induceret oxidativ stress på den udviklende hippocampus. Dette er forårsaget af fosterets manglende evne til effektivt at metabolisere mere end halvdelen af ​​moderens indtaget alkohol.

Den resulterende dannelse af ROS som reaktion på overekspression af NOX2- og NOX4-enzymer skader hjernen, især på grund af dens høje indhold af fedtsyrer, som repræsenterer det ideelle substrat for ROS-aktivitet.

Antioxidantbehandling til kvinder, der drikker under graviditeten, kan forhindre sådanne skadelige virkninger, tyder flere museforsøg med E-vitamin, C-vitamin, astaxanthin og omega-3 fedtsyrer.

PÅ

AT er et rent genetisk syndrom med flere kliniske manifestationer i de første 20 leveår. Af disse er T-celletumorer og cerebellar ataksi de mest invaliderende. Patologien ligger i Ataxia Telangiectasia Mutated (ATM) genet, som er afgørende for at starte DNA-reparation.

Som med mange andre genetiske lidelser er mange af defekterne også sekundære til øget ROS-aktivitet gennem mitokondriel dysfunktion og opregulering af andre ROS-kilder. Oxideret lavdensitetslipoprotein (ox-LDL) er en udløser af immuncellemedieret inflammation og vaskulære ændringer med øget DNA-fragmentering.

D.S

I DS er det yderligere 21. kromosom placeringen af ​​den vigtigste enzymatiske antioxidant SOD-1, som omdanner superoxid til H2O2 for yderligere omdannelse til vand ved hjælp af katalase eller GTPx. Overekspressionen af ​​SOD-1 med 50 % hos disse patienter, uden en tilsvarende stigning i de to andre enzymer, kunne forklare akkumuleringen af ​​H2O2 og det deraf følgende oxidative stress.

Amyloid beta-A4-precursorproteinet tredobles, hvilket resulterer i et overskud af beta-amyloid (Aβ), som er karakteristisk for Alzheimers sygdom (AD). DS er hovedårsagen til tidlig debut af AD, som er relateret til oxidativt stress, da det forhindrer den normale cellulære eliminering af unormale proteiner. Akkumuleringen af ​​Aβ-aggregater kunne drive lipidperoxidation.

Adskillige andre proteiner og transkriptionsfaktorer involveret i regulering af antioxidantresponser er blevet rapporteret at være påvirket i DS. Det oxidative stress, der er forbundet med disse ændringer, kan være ansvarligt for de kognitive og intellektuelle handicap, der er forbundet med DS, såvel som de hjerteabnormiteter, der almindeligvis ses hos disse børn.

Antioxidanttilskud og motion kan være nyttige til at reducere eller forbedre de neurologiske manifestationer af DS.

Andre pædiatriske syndromer

Nedsat antioxidantaktivitet i hjernen er blevet observeret ved ASD. Igangværende undersøgelser undersøger, i hvilket omfang behandling med eksogene antioxidanter kan hjælpe disse patienter.

Lignende resultater er blevet rapporteret i mange andre genetiske syndromer, såsom akkumulering af toksiske metabolitter med resulterende ROS-produktion i Gauchers sygdom, og overproduktionen af ​​H2O2 og nitrogenoxid (NO) forårsaget af aneurysmal dilatation af aorta i MFS fører til overekspression af de ROS-producerende enzymer NOX4 og SOD.

Konklusioner

Den aktuelle gennemgang rapporterer, at oxidativ stress kan forårsage mange anatomiske og fysiologiske abnormiteter i flere syndromiske sygdomme hos børn. Selvom dette er den primære årsag til FASD, er det ved genetiske syndromer en sekundær årsag til sygdomstilstanden.

Klinisk viser dette, at FASD helt kan forebygges ved at undgå oxidativ stress under graviditeten. Ved genetiske pædiatriske syndromer kan akkumulering af oxiderende arter som følge af dysregulering af flere signalveje potentielt modvirkes af velovervejet antioxidanttilskud.

Ud over sådanne kosttilskud bør fordelene ved regelmæssig motion og sund kost til at reducere oxidativt stress også fremhæves. Yderligere undersøgelser er nødvendige for at bestemme, hvordan læger på passende vis kan anbefale disse strategier til deres patienter.​

Reference:

• Micangeli, G., Menghi, M., Profeta, G., et al. (2022). Der Einfluss von oxidativem Stress auf pädiatrische Syndrome. Antioxidantien. doi: 10.3390/antiox11101983. https://www.mdpi.com/2076-3921/11/10/1983

.