Oksidatiivisen stressin rooli synnynnäisissä oireyhtymissä

Oksidatiivisen stressin rooli synnynnäisissä oireyhtymissä

Lapset, joilla on erilaisia ​​geneettisten tai hankittujen tekijöiden aiheuttamia oireyhtymiä, ovat olleet lukuisten kliinisten ja tieteellisten tutkimusten kohteena. On tärkeää ymmärtää sekä taustalla oleva mekanismi että lievittää tilaa, jos mahdollista.

Tuoreen Antioksidantit Katsauksessa käsitellään oksidatiivisen stressin roolia geneettisissä häiriöissä, kuten trisomiassa 21 (Downin oireyhtymä, DS), Marfanin oireyhtymässä (MFS) ja sikiön alkoholispektrihäiriöissä (FASD). Nämä tiedot voivat tukea tarkempien ja tehokkaampien ehkäisevien ja/tai terapeuttisten strategioiden kehittämistä tulevaisuudessa.

Oppia: Oksidatiivisen stressin vaikutus lasten oireyhtymiin.Kuvan lähde: SciePro / Shutterstock.com

esittely

Oksidatiivinen stressi on tila, jossa antioksidanttiaktiivisuus ei pysty puskuroimaan hapettavien lajien aktiivisuutta kehossa. Tämä johtuu suurelta osin hapettavien lajien ylituotannosta, mukaan lukien radikaalihappilajit (ROS); Se voi kuitenkin johtua myös alhaisista ROS-tasoista.

Hapettavat lajit

ROS välittää useita hyödyllisiä toimintoja, mukaan lukien patogeenien tappaminen tulehdusreaktioiden aikana tai kardiovaskulaarisen toiminnan ja proteiinien aktivoitumisen säätely. Kuitenkin, kun solujen antioksidantit eivät säätele riittävästi ROS:ää, ne voivat aiheuttaa kudosvaurioita ja elinten toimintahäiriöitä.

ROS-yhdisteitä ovat superoksidi (O2-), hydroksyyli (OH-) ja vetyperoksidi (H2O2). O2- on vakain ja ensisijaisin ROS, josta kaksi muuta on johdettu. Haitallisin ROS on OH-, koska se voi vahingoittaa DNA:ta, proteiineja, lipidejä ja hiilihydraatteja.

Superoksidianionit muodostuvat mitokondrioissa elektroninkuljetusketjun (ETC) virheaskeleen kautta, joka on vastuussa energiarikkaan molekyylin adenosiinitrifosfaatti (ATP) muodostumisesta.

O2-:n tuotanto tämän prosessin aikana on todennäköisempää, kun solu tuottaa ylimääräistä ATP:tä, mikä johtaa ETC-aktiivisuuden vähenemiseen tai joissakin ETC:n osissa on stressin aiheuttama irtikytkentä. ROS voi syntyä myös tupakoinnista, otsonille tai ionisoivalle säteilylle altistumisesta, ultraviolettisäteilystä ja joistakin raskasmetalleista.

ROS-tuotannon vaikutuksia ovat DNA-katkot ja muut vauriot, jotka voivat johtaa syöpään, ikääntymisen kiihtymiseen, hermostoa rappeutuviin sairauksiin, autoimmuunisairauksiin tai sydän- ja verisuonisairauksiin. Epigeneettisiä muutoksia, jotka muuttavat DNA:n korjausta, voi myös esiintyä.

Antioksidantit

Antioksidantit kuuluvat entsymaattisiin ja ei-entsymaattisiin ryhmiin. Entsymaattisia antioksidantteja ovat mm. mitokondrioiden superoksididismutaasi (SOD), pelkistävät superoksidi-ionit, katalaasit, glutationiperoksidaasi (GTPx) ja glutationitransferaasit (GST). GTPx tunnetaan vaikutuksestaan ​​lipidiperoksidien myrkkyjen poistamisessa ja H2O2:n jakamisessa kahdeksi vesimolekyyliksi.

Ei-entsymaattisia antioksidantteja ovat E-vitamiini tai alfa-tokoferoli, karotenoidit ja C-vitamiini, joka toimii E-vitamiinin, resveratrolin ja muiden kasvipolyfenolien kanssa.

Lasten oireyhtymät

Useisiin oireyhtymiin liittyy oksidatiivinen stressi, mukaan lukien DS, MFS, FASD, Gaucherin oireyhtymä, ataksia-telegiektasia (AT), Fanconi-anemia, autismispektrihäiriöt (ASD) ja primitiiviset immuunipuutokset (PI).

FASD

FASD viittaa vastasyntyneen kognitiivisiin ja käyttäytymishäiriöihin, jotka liittyvät äidin alkoholinkäyttöön raskauden aikana. Sikiön alkoholioireyhtymä (FAS) on johtava kehitysvammaisuuden syy maailmanlaajuisesti ja ehkäistävissä olevien hermoston kehityshäiriöiden johtava syy. Siksi alkoholin käyttö kaikissa annoksissa on täysin kiellettyä raskauden aikana, kunnes turvallinen vähimmäistaso on vahvistettu.

FASD:n vauriomekanismi on alkoholin aiheuttama oksidatiivinen stressi kehittyvässä hippokampuksessa. Tämä johtuu sikiön kyvyttömyydestä metaboloida tehokkaasti yli puolta äidin nauttimasta alkoholista.

Tuloksena oleva ROS:n muodostuminen vastauksena NOX2- ja NOX4-entsyymien yli-ilmentymiseen vahingoittaa aivoja, erityisesti sen korkean rasvahappopitoisuuden vuoksi, jotka ovat ihanteellinen substraatti ROS-toiminnalle.

Antioksidanttihoito raskauden aikana juoville naisille voisi estää tällaiset haitalliset vaikutukset, useat hiirikokeet, joissa käytettiin E-vitamiinia, C-vitamiinia, astaksantiinia ja omega-3-rasvahappoja, viittaavat.

AT

AT on puhtaasti geneettinen oireyhtymä, jolla on useita kliinisiä ilmenemismuotoja 20 ensimmäisen elinvuoden aikana. Näistä T-solukasvaimet ja pikkuaivojen ataksia ovat heikentävimpiä. Patologia piilee Ataxia Telangiectasia Mutated (ATM) -geenissä, joka on ratkaisevan tärkeä DNA-korjauksen aloittamiselle.

Kuten monet muutkin geneettiset sairaudet, monet viat ovat myös toissijaisia ​​lisääntyneelle ROS-aktiivisuudelle mitokondrioiden toimintahäiriön ja muiden ROS-lähteiden lisääntymisen vuoksi. Hapetettu matalatiheyksinen lipoproteiini (ox-LDL) laukaisee immuunisoluvälitteisen tulehduksen ja verisuonimuutoksia, joihin liittyy lisääntynyt DNA-fragmentaatio.

D.S

DS:ssä 21. lisäkromosomi on pääasiallisen entsymaattisen antioksidantin SOD-1 sijainti, joka muuttaa superoksidin H2O2:ksi, jota katalaasi tai GTPx muuttaa edelleen vedeksi. SOD-1:n yli-ilmentyminen 50 %:lla näillä potilailla ilman vastaavaa lisäystä kahdessa muussa entsyymissä voisi selittää H2O2:n kertymisen ja siitä johtuvan oksidatiivisen stressin.

Amyloidi-beeta-A4-prekursoriproteiini kolminkertaistuu, mikä johtaa ylimäärään beeta-amyloidia (Aβ), joka on tyypillistä Alzheimerin taudille (AD). DS on tärkein syy varhaisessa vaiheessa alkavalle AD:lle, joka liittyy oksidatiiviseen stressiin, koska se estää epänormaalien proteiinien normaalia eliminaatiota soluista. Aβ-aggregaattien kerääntyminen voi aiheuttaa lipidien peroksidaatiota.

Useiden muiden antioksidanttivasteiden säätelyyn osallistuvien proteiinien ja transkriptiotekijöiden on raportoitu vaikuttavan DS:ssä. Näihin muutoksiin liittyvä oksidatiivinen stressi voi olla vastuussa DS:ään liittyvistä kognitiivisista ja älyllisistä vammoista sekä näillä lapsilla yleisesti havaittavista sydämen poikkeavuuksista.

Antioksidanttilisät ja liikunta voivat auttaa vähentämään tai parantamaan DS:n neurologisia ilmenemismuotoja.

Muut lasten oireyhtymät

ASD:ssä on havaittu alentunutta antioksidanttiaktiivisuutta aivoissa. Meneillään olevat tutkimukset tutkivat, missä määrin eksogeenisten antioksidanttien hoito voisi auttaa näitä potilaita.

Samanlaisia ​​tuloksia on raportoitu monissa muissa geneettisissä oireyhtymissä, kuten myrkyllisten aineenvaihduntatuotteiden kerääntyessä, josta seuraa ROS-tuotanto Gaucher'n taudissa, ja aortan aneurysmaalisen laajentumisen aiheuttama H2O2:n ja typpioksidin (NO) ylituotanto MFS:ssä johtaa ROS:a tuottavien NOX4- ja SOD-entsyymien yli-ilmentymiseen.

Johtopäätökset

Tämänhetkisessä katsauksessa kerrotaan, että oksidatiivinen stressi voi aiheuttaa monia anatomisia ja fysiologisia poikkeavuuksia useissa lasten syndroomisissa sairauksissa. Vaikka tämä on FASD:n ensisijainen syy, geneettisissä oireyhtymissä se on sairauden toissijainen syy.

Kliinisesti tämä osoittaa, että FASD on täysin estettävissä välttämällä oksidatiivista stressiä raskauden aikana. Geneettisissä lasten oireyhtymissä hapettavien lajien kerääntyminen, joka johtuu useiden signalointireittien epäsäännöllisyydestä, voitaisiin mahdollisesti torjua järkevällä antioksidanttilisäyksellä.

Tällaisten ravintolisien lisäksi tulee korostaa myös säännöllisen liikunnan ja terveellisen ruokavalion etuja oksidatiivisen stressin vähentämisessä. Lisätutkimuksia tarvitaan sen selvittämiseksi, kuinka lääkärit voivat asianmukaisesti suositella näitä strategioita potilailleen.​

Viite:

• Micangeli, G., Menghi, M., Profeta, G., et al. (2022). Der Einfluss von oxidativem Stress auf pädiatrische Syndrome. Antioxidantien. doi: 10.3390/antiox11101983. https://www.mdpi.com/2076-3921/11/10/1983

.