Uloga oksidativnog stresa u kongenitalnim sindromima

Uloga oksidativnog stresa u kongenitalnim sindromima

Djeca rođena s različitim sindromima uzrokovanim genetskim ili stečenim čimbenicima bila su u fokusu brojnih kliničkih i znanstvenih studija. Važno je razumjeti temeljni mehanizam i ublažiti stanje ako je moguće.

Nedavna Antioksidansi Pregled se bavi ulogom oksidativnog stresa u genetskim poremećajima kao što su trisomija 21 (Downov sindrom, DS), Marfanov sindrom (MFS) i poremećaji fetalnog alkoholnog spektra (FASD). Ove informacije mogu podržati razvoj specifičnijih i učinkovitijih preventivnih i/ili terapijskih strategija u budućnosti.

Naučiti: Utjecaj oksidativnog stresa na pedijatrijske sindrome.Izvor slike: SciePro / Shutterstock.com

uvod

Oksidativni stres je stanje u kojem antioksidativna aktivnost nije u stanju ublažiti aktivnost oksidirajućih vrsta u tijelu. To je uglavnom zbog prekomjerne proizvodnje oksidirajućih vrsta, uključujući radikalne kisikove vrste (ROS); Međutim, to također može biti posljedica niske razine ROS-a.

Oksidirajuće vrste

ROS posreduju u raznim korisnim funkcijama, uključujući ubijanje patogena tijekom upalnih odgovora ili reguliranje kardiovaskularne funkcije i aktivacije proteina. Međutim, kada stanični antioksidansi ne reguliraju ROS na odgovarajući način, mogu uzrokovati oštećenje tkiva i disfunkciju organa.

ROS uključuju superoksid (O2-), hidroksil (OH-) i vodikov peroksid (H2O2). O2- je najstabilniji i primarni ROS iz kojeg su izvedena druga dva. Najštetniji ROS je OH- jer može oštetiti DNA, proteine, lipide i ugljikohidrate.

Superoksidni anioni nastaju u mitohondrijima pogrešnim korakom u transportnom lancu elektrona (ETC), koji je odgovoran za stvaranje energetski bogate molekule adenozin trifosfata (ATP).

Proizvodnja O2- tijekom ovog procesa vjerojatnija je kada stanica proizvodi višak ATP-a, što dovodi do smanjenja aktivnosti ETC-a, ili postoji stresom izazvano odvajanje nekih dijelova ETC-a. ROS također može nastati zbog pušenja, izlaganja ozonu ili ionizirajućem zračenju, ultraljubičastom zračenju i nekim teškim metalima.

Učinci proizvodnje ROS uključuju lomove DNA i druge vrste oštećenja koja mogu dovesti do raka, ubrzanog starenja, neurodegenerativnih bolesti, autoimunih bolesti ili kardiovaskularnih bolesti. Također se mogu pojaviti epigenetske promjene koje mijenjaju popravak DNK.

Antioksidansi

Antioksidansi pripadaju enzimskim i neenzimskim skupinama. Enzimski antioksidansi uključuju, među ostalim, superoksid dismutazu (SOD) u mitohondrijima, reducirajuće superoksidne ione, katalaze, glutation peroksidazu (GTPx) i glutation transferaze (GST). GTPx je poznat po svom djelovanju u detoksikaciji lipidnih peroksida i cijepanju H2O2 u dvije molekule vode.

Neenzimski antioksidansi uključuju vitamin E ili alfa-tokoferol, karotenoide i vitamin C, koji djeluje s vitaminom E, resveratrolom i drugim biljnim polifenolima.

Pedijatrijski sindromi

Nekoliko sindroma uključuje oksidativni stres, uključujući DS, MFS, FASD, Gaucherov sindrom, ataksiju-telegiektaziju (AT), Fanconijevu anemiju, poremećaje iz spektra autizma (ASD) i primitivne imunodeficijencije (PI).

FASD

FASD se odnosi na spektar kognitivnih poremećaja i poremećaja ponašanja u novorođenčadi koji su povezani s majčinom konzumacijom alkohola tijekom trudnoće. Fetalni alkoholni sindrom (FAS) vodeći je uzrok intelektualnih poteškoća diljem svijeta i vodeći uzrok neurorazvojnih poremećaja koji se mogu spriječiti. Stoga je alkohol u bilo kojoj dozi potpuno zabranjen tijekom trudnoće dok se ne uspostavi siguran minimum.

Mehanizam oštećenja kod FASD-a je oksidativni stres izazvan alkoholom na hipokampus u razvoju. To je uzrokovano nesposobnošću fetusa da učinkovito metabolizira više od polovice alkohola koje majka unese.

Rezultirajuće stvaranje ROS-a kao odgovor na prekomjernu ekspresiju enzima NOX2 i NOX4 oštećuje mozak, posebice zbog visokog sadržaja masnih kiselina koje predstavljaju idealan supstrat za aktivnost ROS-a.

Terapija antioksidansima za žene koje piju tijekom trudnoće mogla bi spriječiti takve štetne učinke, sugerira nekoliko pokusa na miševima s vitaminom E, vitaminom C, astaksantinom i omega-3 masnim kiselinama.

NA

AT je čisto genetski sindrom s više kliničkih manifestacija u prvih 20 godina života. Od njih su tumori T-stanica i cerebelarna ataksija najviše iscrpljujući. Patologija leži u Ataxia Telangiectasia Mutated (ATM) genu, koji je ključan za početak popravka DNK.

Kao i kod mnogih drugih genetskih poremećaja, mnogi nedostaci također su sekundarni zbog povećane aktivnosti ROS-a kroz disfunkciju mitohondrija i regulaciju drugih izvora ROS-a. Oksidirani lipoprotein niske gustoće (ox-LDL) je okidač upale posredovane imunološkim stanicama i vaskularnih promjena s povećanom fragmentacijom DNA.

D.S

U DS-u, dodatni 21. kromosom mjesto je glavnog enzimskog antioksidansa SOD-1, koji pretvara superoksid u H2O2 za daljnju pretvorbu u vodu pomoću katalaze ili GTPx. Prekomjerna ekspresija SOD-1 od 50% kod ovih pacijenata, bez odgovarajućeg porasta druga dva enzima, mogla bi objasniti nakupljanje H2O2 i rezultirajući oksidativni stres.

Amiloid beta-A4 prekursorski protein se utrostručuje, što rezultira viškom beta-amiloida (Aβ), što je karakteristično za Alzheimerovu bolest (AD). DS je glavni uzrok ranog početka AD, koji je povezan s oksidativnim stresom jer sprječava normalnu staničnu eliminaciju abnormalnih proteina. Akumulacija Aβ agregata mogla bi potaknuti peroksidaciju lipida.

Nekoliko drugih proteina i transkripcijskih čimbenika koji su uključeni u regulaciju antioksidativnih odgovora navodno su pogođeni DS-om. Oksidativni stres povezan s ovim promjenama može biti odgovoran za kognitivne i intelektualne poteškoće povezane s DS-om, kao i za srčane abnormalnosti koje se često viđaju kod te djece.

Antioksidativni dodaci i tjelovježba mogu pomoći u smanjenju ili poboljšanju neuroloških manifestacija DS-a.

Ostali pedijatrijski sindromi

Smanjena antioksidacijska aktivnost u mozgu primijećena je kod ASD-a. Studije koje su u tijeku istražuju u kojoj bi mjeri terapija egzogenim antioksidansima mogla pomoći tim pacijentima.

Slični rezultati zabilježeni su u mnogim drugim genetskim sindromima, kao što je nakupljanje toksičnih metabolita s posljedičnom proizvodnjom ROS-a u Gaucherovoj bolesti, a prekomjerna proizvodnja H2O2 i dušikovog oksida (NO) uzrokovana aneurizmatskom dilatacijom aorte u MFS-u dovodi do prekomjerne ekspresije enzima NOX4 i SOD koji proizvode ROS.

Zaključci

Trenutačni pregled navodi da oksidativni stres može uzrokovati mnoge anatomske i fiziološke abnormalnosti u nekoliko sindromskih bolesti u djece. Iako je ovo primarni uzrok FASD-a, kod genetskih sindroma to je sekundarni uzrok bolesnog stanja.

Klinički, to pokazuje da se FASD u potpunosti može spriječiti izbjegavanjem oksidativnog stresa tijekom trudnoće. U genetskim pedijatrijskim sindromima, akumulacija oksidirajućih vrsta koja je posljedica disregulacije višestrukih signalnih putova mogla bi se potencijalno suzbiti razumnim dodacima antioksidansa.

Uz takve dodatke prehrani valja istaknuti i prednosti redovite tjelovježbe i zdrave prehrane u smanjenju oksidativnog stresa. Potrebne su daljnje studije kako bi se utvrdilo kako liječnici mogu na odgovarajući način preporučiti ove strategije svojim pacijentima.​​​​​​​

Referenca:

• Micangeli, G., Menghi, M., Profeta, G., et al. (2022). Der Einfluss von oxidativem Stress auf pädiatrische Syndrome. Antioxidantien. doi: 10.3390/antiox11101983. https://www.mdpi.com/2076-3921/11/10/1983

.