Il ruolo dello stress ossidativo nelle sindromi congenite

Il ruolo dello stress ossidativo nelle sindromi congenite

I bambini nati con varie sindromi causate da fattori genetici o acquisiti sono stati al centro di numerosi studi clinici e scientifici. È importante comprendere il meccanismo sottostante e alleviare la condizione, se possibile.

Uno recente Antiossidanti La revisione affronta il ruolo dello stress ossidativo nei disturbi genetici come la trisomia 21 (sindrome di Down, DS), la sindrome di Marfan (MFS) e i disturbi dello spettro alcolico fetale (FASD). Queste informazioni hanno il potenziale per supportare lo sviluppo di strategie preventive e/o terapeutiche più specifiche ed efficaci in futuro.

Imparare: L’influenza dello stress ossidativo sulle sindromi pediatriche.Fonte immagine: SciePro/Shutterstock.com

introduzione

Lo stress ossidativo è la condizione in cui l’attività antiossidante non è in grado di tamponare l’attività delle specie ossidanti nel corpo. Ciò è in gran parte dovuto alla sovrapproduzione di specie ossidanti, comprese le specie radicaliche dell'ossigeno (ROS); Tuttavia, potrebbe anche essere dovuto a bassi livelli di ROS.

Specie ossidanti

I ROS mediano una varietà di funzioni utili, tra cui l’uccisione degli agenti patogeni durante le risposte infiammatorie o la regolazione della funzione cardiovascolare e l’attivazione delle proteine. Tuttavia, quando i ROS non sono adeguatamente regolati dagli antiossidanti cellulari, possono causare danni ai tessuti e disfunzioni d’organo.

I ROS includono superossido (O2-), idrossile (OH-) e perossido di idrogeno (H2O2). O2- è il ROS più stabile e primario da cui derivano gli altri due. Il ROS più dannoso è l'OH- poiché può danneggiare il DNA, le proteine, i lipidi e i carboidrati.

Gli anioni superossido si formano nei mitocondri attraverso un passo falso nella catena di trasporto degli elettroni (ETC), che è responsabile della formazione della molecola ricca di energia adenosina trifosfato (ATP).

La produzione di O2- durante questo processo è più probabile quando la cellula produce un eccesso di ATP, portando a una riduzione dell'attività dell'ETC, o quando si verifica un disaccoppiamento indotto dallo stress di alcune parti dell'ETC. I ROS possono anche derivare dal fumo, dall'esposizione all'ozono o alle radiazioni ionizzanti, alle radiazioni ultraviolette e ad alcuni metalli pesanti.

Gli effetti della produzione di ROS includono rotture del DNA e altri tipi di danni che possono portare al cancro, all’invecchiamento accelerato, alle malattie neurodegenerative, alle malattie autoimmuni o alle malattie cardiovascolari. Possono verificarsi anche cambiamenti epigenetici che alterano la riparazione del DNA.

Antiossidanti

Gli antiossidanti appartengono a gruppi enzimatici e non enzimatici. Gli antiossidanti enzimatici includono, tra gli altri, la superossido dismutasi (SOD) nei mitocondri, gli ioni superossido riducenti, la catalasi, la glutatione perossidasi (GTPx) e la glutatione transferasi (GST). GTPx è noto per la sua azione nella disintossicazione dei perossidi lipidici e nella scissione dell'H2O2 in due molecole d'acqua.

Gli antiossidanti non enzimatici includono la vitamina E o alfa-tocoferolo, i carotenoidi e la vitamina C, che funziona con la vitamina E, il resveratrolo e altri polifenoli vegetali.

Sindromi pediatriche

Diverse sindromi coinvolgono lo stress ossidativo, tra cui DS, MFS, FASD, sindrome di Gaucher, atassia-telegiectasia (AT), anemia di Fanconi, disturbi dello spettro autistico (ASD) e immunodeficienze primitive (PI).

FASD

FASD si riferisce a uno spettro di disturbi cognitivi e comportamentali nel neonato correlati al consumo di alcol da parte della madre durante la gravidanza. La sindrome alcolica fetale (FAS) è la principale causa di disabilità intellettiva in tutto il mondo e la principale causa di disturbi dello sviluppo neurologico prevenibili. Pertanto, l'alcol in qualsiasi dosaggio è completamente vietato durante la gravidanza fino a quando non viene stabilito un minimo di sicurezza.

Il meccanismo del danno nella FASD è lo stress ossidativo indotto dall'alcol sull'ippocampo in via di sviluppo. Ciò è causato dall’incapacità del feto di metabolizzare in modo efficiente più della metà dell’alcol ingerito dalla madre.

La conseguente formazione di ROS in risposta alla sovraespressione degli enzimi NOX2 e NOX4 danneggia il cervello, in particolare a causa del suo alto contenuto di acidi grassi, che rappresentano il substrato ideale per l'attività dei ROS.

La terapia antiossidante per le donne che bevono durante la gravidanza potrebbe prevenire tali effetti dannosi, suggeriscono diversi esperimenti sui topi utilizzando vitamina E, vitamina C, astaxantina e acidi grassi omega-3.

A

L'AT è una sindrome puramente genetica con molteplici manifestazioni cliniche nei primi 20 anni di vita. Di questi, i tumori a cellule T e l’atassia cerebellare sono i più debilitanti. La patologia risiede nel gene Atassia Telangiectasia Mutato (ATM), che è cruciale per avviare la riparazione del DNA.

Come per molte altre malattie genetiche, molti dei difetti sono secondari all’aumento dell’attività dei ROS attraverso la disfunzione mitocondriale e la sovraregolazione di altre fonti di ROS. La lipoproteina ossidata a bassa densità (ox-LDL) è un fattore scatenante dell'infiammazione mediata dalle cellule immunitarie e dei cambiamenti vascolari con aumento della frammentazione del DNA.

D.S

Nella DS, il 21° cromosoma aggiuntivo è la sede del principale antiossidante enzimatico SOD-1, che converte il superossido in H2O2 per un'ulteriore conversione in acqua mediante catalasi o GTPx. La sovraespressione di SOD-1 del 50% in questi pazienti, senza un corrispondente aumento degli altri due enzimi, potrebbe spiegare l'accumulo di H2O2 e il conseguente stress ossidativo.

La proteina precursore dell'amiloide beta-A4 viene triplicata, determinando un eccesso di beta-amiloide (Aβ), che è caratteristico della malattia di Alzheimer (AD). La DS è la causa principale dell'AD a esordio precoce, che è correlato allo stress ossidativo poiché impedisce la normale eliminazione cellulare delle proteine ​​anormali. L’accumulo di aggregati Aβ potrebbe guidare la perossidazione lipidica.

È stato segnalato che diverse altre proteine ​​e fattori di trascrizione coinvolti nella regolazione delle risposte antiossidanti sono influenzati dalla DS. Lo stress ossidativo associato a questi cambiamenti potrebbe essere responsabile delle disabilità cognitive e intellettive associate alla DS, nonché delle anomalie cardiache comunemente osservate in questi bambini.

Gli integratori antiossidanti e l’esercizio fisico possono essere utili nel ridurre o migliorare le manifestazioni neurologiche della DS.

Altre sindromi pediatriche

Nell’ASD è stata osservata una diminuzione dell’attività antiossidante nel cervello. Studi in corso stanno indagando in che misura la terapia con antiossidanti esogeni potrebbe aiutare questi pazienti.

Risultati simili sono stati riportati in molte altre sindromi genetiche, come l’accumulo di metaboliti tossici con conseguente produzione di ROS nella malattia di Gaucher, e la sovrapproduzione di H2O2 e ossido nitrico (NO) causata dalla dilatazione aneurismatica dell’aorta nella MFS porta alla sovraespressione degli enzimi produttori di ROS NOX4 e SOD.

Conclusioni

L’attuale revisione riporta che lo stress ossidativo può causare molte anomalie anatomiche e fisiologiche in diverse malattie sindromiche nei bambini. Sebbene questa sia la causa primaria della FASD, nelle sindromi genetiche è una causa secondaria della condizione patologica.

Clinicamente, ciò dimostra che la FASD è completamente prevenibile evitando lo stress ossidativo durante la gravidanza. Nelle sindromi genetiche pediatriche, l’accumulo di specie ossidanti derivante dalla disregolazione di molteplici vie di segnalazione potrebbe essere potenzialmente contrastato da una giudiziosa integrazione di antiossidanti.

Oltre a tali integratori alimentari, dovrebbero essere evidenziati anche i benefici di un esercizio fisico regolare e di una dieta sana nel ridurre lo stress ossidativo. Sono necessari ulteriori studi per determinare come i medici possano raccomandare adeguatamente queste strategie ai loro pazienti.​​​​​​​

Riferimento:

• Micangeli, G., Menghi, M., Profeta, G., et al. (2022). Der Einfluss von oxidativem Stress auf pädiatrische Syndrome. Antioxidantien. doi: 10.3390/antiox11101983. https://www.mdpi.com/2076-3921/11/10/1983

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